WikiDer > Аналог гепарансульфата

Heparan sulfate analogue

Аналоги гепарансульфата полимеры, разработанные для имитации нескольких свойств гепарансульфаты.[1] Их можно составить на основе полисахариды, например, полиглюкоза или глюкуронаты[2] или полиэфир, такой как сополимеры молочной кислоты или яблочная кислота[3] к которым сульфаты, сульфонаты или карбоксильные группы добавляются в контролируемых количествах и месте. Их молекулярная масса может составлять от нескольких тысяч до нескольких сотен тысяч. Далтон.Сульфаты гепарана могут секвестрировать факторы роста (GFs) и цитокины в внеклеточный матрикс (ECM), тем самым защищая их от деградации. Это обеспечивает локальное присутствие этих сигнальных белков для выполнения своей функции в ECM, что способствует сохранению анатомической формы и функции.[нужна цитата] Гепарансульфаты связываются с матричными белками на определенных участках, называемых «сайтами связывания гепарансульфата» на макромолекулах ЕСМ, таких как коллаген, фибронектин и ламинин, с образованием каркаса, окружающего клетки, и для защиты белков ЕСМ и факторов роста от протеолитической деградации из-за стерических затруднений. Однако на любом сайте воспаление, поэтому также в области ран, гепарансульфаты разлагаются, в основном гепаранасы[1][4][5][6] предоставление свободного доступа протеазе для разрушения ЕСМ и последующей потери GF и цитокинов, что нарушает гомеостаз нормальной ткани.[1][4][5][6] Аналоги гепарансульфата обладают многими характеристиками гепарансульфатов, включая способность связывать GF, а также связывать и защищать матричные белки.[7] Однако аналоги гепарансульфата устойчивы к ферментативной деградации.[1] Таким образом, они усиливают заживляющий потенциал раневого ложа, перемещая GF и цитокины обратно в ECM.[1][6][8]

Структурная формула субъединицы аналога гепарансульфата, такой как OTR4120, с основной цепью на основе субъединицы глюкозы

Аналоги гепарансульфата

Некоторые аналоги гепарансульфата (также известные как ReGeneraTing Agents, RGTA) были разработаны на основе полиглюкозной основы. Один под названием OTR4120 представляет собой биополимер на 85 кД и используется для местного или офтальмологического применения и продается под названием CACIPLIQ20 или CACICOL20 соответственно.[9] Аналоги гепарансульфата будут занимать свободные участки связывания гепарансульфата на макромолекулах ЕСМ, таких как коллаген, фибронектин и ламинин, которые становятся доступными после разложения гепарансульфата. Аналоги гепарансульфата по многим характеристикам сходны с природным гепарансульфатом.[10] Самым важным отличием является их устойчивость к ферментативной деградации.[1][5] Сопротивление RGTA вызвано сцеплением субъединиц внутренней связью молекул. Связанное с кислородом связывание β1-4 субъединиц гепарансульфата склонно к ферментативному расщеплению, тогда как связывание α1-6 углерод-углерод субъединиц RGTA устойчиво к расщеплению всеми известными гликаназами и гепараназами млекопитающих.[1][4][5][6][8][10] Таким образом, RGTA может воссоздать каркас с белками ECM и репозиционировать GF обратно в матрицу, где они могут повторно развернуть свое естественное действие при заживлении ран. Таким образом, аналоги гепарансульфата могут способствовать заживлению хронических ран, о чем будет сказано ниже.

Цель и функция

Считается, что аналоги гепарансульфата обладают такими же свойствами, как и гепарансульфат, за исключением того, что они стабильны в протеолитической и гликолитической среде, такой как ранить.[1] Поскольку гепарансульфат разрушается в хронических ранах гепараназой, аналоги связываются только в тех местах, где отсутствует природный гепарансульфат.[нужна цитата] Кроме того, функция аналогов гепарансульфата такая же, как и у гепарансульфата: структурирование каркаса ЕСМ и защита различных белковых лигандов, таких как факторы роста белков ЕСМ и цитокины. Путем размещения и удержания их на месте в воссозданной организации, имитирующей структуру до раны, ткань затем может использовать эти различные белки должным образом и пространственно отображаемые для индукции миграции клеток, распространение и дифференциация. Это приводит к улучшению восстановления тканей, а иногда и к настоящему процессу регенерации.[11]

Ремонт раны

Нормальный заживление ран состоит из трех различных фаз: гемостаз и воспаление, пролиферация и ремоделирование тканей.[нужна цитата] При нарушенном заживлении ран эти этапы не могут быть завершены, что часто приводит к ухудшению анатомического и функционального результата.[12]Множество факторов определяют среднее время заживления на разных этапах. Эти факторы можно разделить на местные факторы, например: инфекционное заболевание и ишемия, а также системные факторы, такие как возраст, стресс, Сахарный диабет и курение.[13] При хронических ранах указанные выше факторы не позволяют тканям должным образом регенерировать.[12] После травмы внеклеточный матрикс и, следовательно, гепарансульфат расщепляются различными локальными ферменты, произведено макрофаги такие как гепараназы, сериновые протеазы и металлопротеиназы (ММП).[14] Аналоги гепарансульфата заменяют разрушенный гепарансульфат в месте раны и связываются со свободными сайтами связывания гепарансульфата внеклеточного матрикса. Гепарансульфат имеет слегка отрицательный заряд, поэтому он может связывать положительно заряженные единицы белков и защищать каркас ЕСМ. Это обеспечивает доставку различных белковых лигандов к месту раны.[1][5][6][8]

Клиническое использование

Регенеративная медицина это «процесс замены или регенерации человеческих клеток, тканей или органов с целью восстановления или восстановления нормального функционирования».[15] Аналоги гепарансульфата - один из первых примеров регенеративной медицины, который достиг ежедневного клинического использования. Несколько статей с моделями ран на животных продемонстрировали огромное влияние на улучшение заживления ран, аналоги гепарансульфата.[1][6][8] Эти результаты послужили основанием для его клинического применения. Первые клинические исследования также показывают значительное улучшение заживления ран.[4]Различные случаи показали улучшение и лучшее заживление ран с течением времени и стойкое заживление язв после использования аналогов гепарансульфата.[4] В качестве примера можно привести случай 60-летнего пациента с диабетом, страдающего ожирением, сердечной, почечной и печеночной недостаточностью, злоупотреблением алкоголем и никотином. У него была диабетическая язва, которая не заживала в течение 8 месяцев, но полностью зажила через 6 недель после лечения аналогом гепарансульфата. Хотя несколько исследований показывают, что аналоги гепарансульфата способствуют заживлению ран, больше исследований в форме Рандомизированное контролируемое исследование необходимо для получения убедительных доказательств.

Клинический случай функции аналогов гепарансульфата у больного сахарным диабетом 60 лет

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j Тонг и др., Стимулирование неоваскуляризации, разрешение воспаления и созревание коллагена при заживлении кожных ран крыс с помощью миметика гепарансульфат-гликозаминогликана, OTR4120. Регенерация восстановления ран. 2009 ноябрь-декабрь; 17 (6): 840-52.
  2. ^ Petit et al., Контролируемое сульфатирование природных анионных бактериальных полисахаридов может давать агенты со специфической регенерирующей активностью in vivo. Биомакромолекулы 2004; 5: 445-52.
  3. ^ Жанбат-Мимо и др., Биоактивный функционализированный полимер яблочной кислоты для восстановления костей и регенерации мышц. J Biomater Sci Polym Ed. 2000; 11 (9): 979-91.
  4. ^ а б c d е Groah et al., Регенерирующая матричная терапия для хронического заживления ран: проспективное пилотное исследование внутри субъекта. Int Wound J. 2011 февраль; 8 (1): 85-95.
  5. ^ а б c d е Барбье-Шассефьер и др., Матричная терапия в регенеративной медицине, новый подход к заживлению хронических ран. J Biomed Mater Res A. 2009 1 сентября; 90 (3): 641-7.
  6. ^ а б c d е ж Tong et al., RGTA OTR 4120, миметик протеогликана гепарансульфата, увеличивает прочность на разрыв ран и сосудорасширяющую способность при заживлении полнослойных эксцизионных ран крыс. Регенерация восстановления ран. Март 2008 г. - апрель; 16 (2): 294-9.
  7. ^ Морван и др., Разработанный биополимер предотвращает мукозит, вызванный 5-фторурацилом у хомяков. Am J Pathol. 2004; 164 (2); 739-46.
  8. ^ а б c d Tong et al., Миметик гепарансульфат-гликозаминогликана улучшает заживление пролежней на модели кожного ишемического реперфузионного повреждения у крыс. Регенерация восстановления ран. 2011 июл; 19 (4): 505-14.
  9. ^ «ОТР3». Получено 2011-10-26.
  10. ^ а б Barritault et al., Регенерирующие агенты (RGTA): новый терапевтический подход. Ann Pharm Fr. 2006 Март; 64 (2): 135-44.
  11. ^ Blanquaert и др., Heparan-подобные молекулы вызывают восстановление дефектов черепа. Кость 1995; 17 (6): 499-506.
  12. ^ а б Lazarus et al., Определения и рекомендации по оценке ран и оценке заживления. Регенерация восстановления ран. 1994 июл; 2 (3): 165-70.
  13. ^ Го и др. Факторы, влияющие на заживление ран. J Dent Res. 2010 Март; 89 (3): 219-29. Epub 2010 5 февраля. Обзор.
  14. ^ Генри и др. Медиаторы воспаления при заживлении ран. Surg Clin North Am. 2003 июн; 83 (3): 483-507. Рассмотрение.
  15. ^ Регенеративная медицина, 2008, 3 (1), 1–5 [47]