WikiDer > Ингибитор ДНК-связывающего белка

Inhibitor of DNA-binding protein

Ингибитор ДНК-связывающих / дифференцированных белков, также известный как ID белков составляют семью белки которые гетеродимеризуются с основная спираль-петля-спираль (bHLH) факторы транскрипции подавлять ДНК связывание белков bHLH.[1] Белки ID также содержат домен димеризации HLH, но не имеют основного ДНК-связывающего домен и таким образом регулируют факторы транскрипции bHLH, когда они гетеродимеризовать с белками bHLH.[2] Первые идентифицированные белки спираль-петля-спираль были названы E-белками, потому что они связываются с последовательностями Ephrussi-box (E-box).[3] При нормальном развитии белки E образуют димеры с другими факторами транскрипции bHLH, что позволяет транскрипции происходить. Однако при злокачественных фенотипах белки ID могут регулировать транскрипцию путем связывания белков E, поэтому димеры не могут образовываться и транскрипция неактивна.[1] Белки E являются членами семейства bHLH класса I и образуют димеры с белками bHLH класса II для регуляции транскрипции.[4] У человека существует четыре белка ID: ID1, ID2, ID3 и ID4. Ген гомолога ID у Drosophila называется extramacrochaetae (EMC) и кодирует фактор транскрипции из семейства спираль-петля-спираль, в котором отсутствует ДНК-связывающий домен. EMC регулирует пролиферацию клеток, формирование таких органов, как средняя кишка, и развитие крыльев.[5] Белки ID могут быть потенциальными мишенями для системной терапии рака без подавления функционирования большинства нормальных клеток, потому что они высоко экспрессируются в эмбриональных стволовых клетках, но не в дифференцированных взрослых клетках.[6] Данные свидетельствуют о сверхэкспрессии белков ID при многих типах рака. Например, ID1 сверхэкспрессируется при раке поджелудочной железы, груди и простаты. ID2 активируется при нейробластоме, саркоме Юинга и плоскоклеточной карциноме головы и шеи.[6]

Функция

Белки ID являются ключевыми регуляторами разработка где они действуют, чтобы предотвратить преждевременные дифференциация из стволовые клетки.[7] Ингибируя образование димеров E-белка, которые способствуют дифференцировке, белки ID могут регулировать время дифференцировки стволовых клеток во время развития.[8] Увеличение экспрессии ID наблюдается в эмбриональных и взрослых стволовых клетках. Белки ID также способствуют развитию клеточного цикла, задерживают старение и помогают облегчить миграцию клеток.[9] Напротив, неправильная регуляция белков ID в дифференцированных клетках может способствовать туморогенез.[10][11][12] Как правило, идентификаторы действуют как онкогены. Когда белки ID сверхэкспрессируются, пролиферация клеток усиливается, и клетки становятся нечувствительными к истощению фактора роста.[11] Экспрессия белков ID в нейроны останавливает рост аксонов нейронов и способствует удлинению нейронов.[13]Существует некоторое противоречие вокруг белков ID и их роли в развитии рака, но избыточная экспрессия наблюдается при большинстве типов опухолей.[8] Есть несколько исключений, например, увеличение экспрессии ID1 при раке головного мозга коррелирует с лучшим прогнозом, в то время как снижение экспрессии ID4 при раке прямой и толстой кишки связано с худшим прогнозом.[8] Белки ID могут связывать E-белки, не позволяя им связывать белки bHLH и останавливать транскрипцию, что часто наблюдается при раковых фенотипах.[1]

Подтипы

Люди экспрессируют четыре типа белков Id (называемых ID1, ID2, ID3, и ID4).

Недавняя публикация в Cancer Research (август 2010 г.) показала, что ID1 можно использовать для обозначения эндотелиальные клетки-предшественники которые имеют решающее значение для роста опухоли и ангиогенеза. Эта публикация продемонстрировала, что нацеливание на ID1 привело к снижению роста опухоли. Следовательно, ID1 можно использовать для разработки новой терапии рака.[14]

Перк, Иавароне и Бенезра (2005) проанализировали пятнадцать исследований и составили список фенотипических эффектов каждого гена ID при нокауте у мышей.[1] Когда ID1 был отключен, был обнаружен дефект миграции Т-клеток. Нокаут ID2 показал, что 25% мышей умерли перинатально, а у рожденных отсутствовали лимфатические узлы и наблюдались дефекты пролиферации молочных желез. Как правило, нормальное развитие наблюдалось у мышей с нокаутом ID3, но у них действительно был дефект пролиферации B-клеток. Дефекты нервной системы и преждевременная дифференцировка наблюдались у мышей, лишенных ID4. Нокаут ID1 и ID3 приводил к эмбриональной летальности из-за кровоизлияний в мозг и аномалий сердечного развития.[1]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Перк Дж., Явароне А., Бенезра Р. (август 2005 г.). «Id семейство белков спирали-петли-спирали при раке». Обзоры природы. Рак. 5 (8): 603–14. Дои:10.1038 / nrc1673. PMID 16034366. S2CID 19850793.
  2. ^ Паглюка А., Бартоли ПК, Сакконе С., Делла Валле Г., Ланиа Л. (май 1995 г.). «Молекулярное клонирование ID4, нового доминантно-отрицательного гена человека спираль-петля-спираль на хромосоме 6p21.3-p22». Геномика. 27 (1): 200–3. Дои:10.1006 / geno.1995.1026. PMID 7665172.
  3. ^ Ван Л.Х., Бейкер Н.Е. (2015). «Белки E и ID-белки: партнеры Helix-Loop-Helix в развитии и болезнях». Dev Cell. 35 (3): 269–80. Дои:10.1016 / j.devcel.2015.10.019. ЧВК 4684411. PMID 26555048.
  4. ^ Кондо М., Кубильо Е., Тобиуме К., Ширакихара Т., Фукуда Н., Сузуки Х., Симидзу К., Такехара К., Кано А., Сайто М., Миязоно К. (октябрь 2004 г.). «Роль Id в регуляции TGF-бета-индуцированной эпителиально-мезенхимальной трансдифференцировки». Гибель клеток и дифференциация. 11 (10): 1092–101. Дои:10.1038 / sj.cdd.4401467. PMID 15181457.
  5. ^ Броды Т. Б. (1998). «Интерактивная муха: лишние макрохеты».
  6. ^ а б Фонг С., Дебс Р.Дж., Деспрез П.Й. (август 2004 г.). «Идентификационные гены и белки как многообещающие мишени в терапии рака». Тенденции в молекулярной медицине. 10 (8): 387–92. Дои:10.1016 / j.molmed.2004.06.008. PMID 15310459.
  7. ^ Yokota Y (декабрь 2001 г.). «Ид и развитие». Онкоген. 20 (58): 8290–8. Дои:10.1038 / sj.onc.1205090. PMID 11840321.
  8. ^ а б c Ласорелла А., Бенезра Р., Явароне А. (февраль 2014 г.). «Белки ID: главные регуляторы раковых стволовых клеток и агрессивности опухоли». Обзоры природы. Рак. 14 (2): 77–91. Дои:10.1038 / nrc3638. PMID 24442143. S2CID 31055227.
  9. ^ Линг Ф, Кан Б., Сун XH (2014). «Идентификационные белки: маленькие молекулы, мощные регуляторы». Актуальные темы биологии развития. 110: 189–216. Дои:10.1016 / B978-0-12-405943-6.00005-1. PMID 25248477.
  10. ^ Бенезра Р., Рафии С., Лайден Д. (декабрь 2001 г.). «Идентификационные белки и ангиогенез». Онкоген. 20 (58): 8334–41. Дои:10.1038 / sj.onc.1205160. PMID 11840326. S2CID 7533233.
  11. ^ а б Lasorella A, Uo T, Iavarone A (декабрь 2001 г.). «Идентифицируйте белки на перекрестке развития и рака». Онкоген. 20 (58): 8326–33. Дои:10.1038 / sj.onc.1205093. PMID 11840325.
  12. ^ Зебедей З., Хара Э. (декабрь 2001 г.). «Идентификационные белки в контроле клеточного цикла и клеточного старения». Онкоген. 20 (58): 8317–25. Дои:10.1038 / sj.onc.1205092. PMID 11840324.
  13. ^ Иавароне А., Ласорелла А. (декабрь 2006 г.). «Идентифицируйте белки как мишени при раке и инструменты в нейробиологии». Тенденции в молекулярной медицине. 12 (12): 588–94. Дои:10.1016 / j.molmed.2006.10.007. PMID 17071138.
  14. ^ Меллик А.С., Пламмер П.Н., Нолан Д.Д., Гао Д., Бамбино К., Хан М., Катена Р., Тернер В., МакДоннелл К., Бенезра Р., Бринк Р., Сварбрик А., Миттал В. (сентябрь 2010 г.). «Использование ингибитора фактора транскрипции связывания ДНК 1 для селективного нацеливания на эндотелиальные клетки-предшественники предлагает новые стратегии ингибирования ангиогенеза и роста опухоли». Исследования рака. 70 (18): 7273–82. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1142. ЧВК 3058751. PMID 20807818.

внешняя ссылка