WikiDer > Mdm2

Mdm2
MDM2
Mdm2.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыMDM2, ACTFS, HDMX, hdm2, протоонкоген MDM2, LSKB
Внешние идентификаторыOMIM: 164785 MGI: 96952 ГомолоГен: 1793 Генные карты: MDM2
Расположение гена (человек)
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человек)[1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное расположение MDM2
Геномное расположение MDM2
Группа12q15Начинать68,808,177 бп[1]
Конец68,850,686 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE MDM2 205386 s в формате fs.png

PBB GE MDM2 211832 s в формате fs.png

PBB GE MDM2 217373 x at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

4193

17246

Ансамбль

ENSG00000135679

ENSMUSG00000020184

UniProt

Q00987

P23804

RefSeq (мРНК)

NM_001288586
NM_010786

RefSeq (белок)

NP_001275515
NP_034916

Расположение (UCSC)Chr 12: 68,81 - 68,85 МбChr 10: 117.69 - 117.71 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Мышь двойная минута 2 гомолог (MDM2) также известный как E3 убиквитин-протеинлигаза Mdm2 это белок что у людей кодируется MDM2 ген.[5][6] Mdm2 - важный негативный регулятор p53 супрессор опухолей. Белок Mdm2 функционирует как Убиквитинлигаза E3 который признает N-концевой трансактивационный домен (TAD) p53 супрессор опухолей и как ингибитор p53 активация транскрипции.

Открытие и экспрессия в опухолевых клетках

Мышь двойная минута (mdm2) онкоген, который кодирует белок Mdm2, был первоначально клонирован вместе с двумя другими генами (mdm1 и mdm3) из трансформированной линии клеток мыши 3T3-DM. Сверхэкспрессия Mdm2 в сочетании с онкогенными Рас, способствует трансформации первичных фибробластов грызунов и mdm2 экспрессия привела к образованию опухоли в голые мыши. Позднее был идентифицирован человеческий гомолог этого белка, который иногда называют Hdm2. Дальнейшая поддержка роли mdm2 как онкоген, несколько человек опухоль Было показано, что типы Mdm2 имеют повышенный уровень, включая саркомы мягких тканей и остеосаркомы, а также опухоли груди. Онкобелок MDM2 убиквитинаты и противодействует p53 но может также выполнять независимые от р53 функции. MDM2 поддерживает Поликомб-опосредованная репрессия генов, специфичных для клонов, независимо от p53. Истощение MDM2 в отсутствие p53 способствует дифференциация человека мезенхимальные стволовые клетки и снижение клоногенной выживаемости раковых клеток. Большинство генов, контролируемых MDM2, также ответили на инактивацию Polycomb Repressor Complex 2 (PRC2) и его каталитический компонент EZH2. MDM2 физически связан с EZH2 на хроматин, усиливая триметилирование гистон 3 в лизин 27 (H3K27me3) и убиквитинирование гистона 2A по лизину 119 (H2AK119) в его генах-мишенях. Удаление MDM2 одновременно с лигазой H2AK119 E3 Ring1B /RNF2 далее индуцировал эти гены и синтетически арестовывал распространение клеток.[7]

Был обнаружен дополнительный член семейства Mdm2, Mdm4 (также называемый MdmX), который также является важным негативным регулятором p53.

MDM2 также необходим для развития органов и тканевого гомеостаза, потому что безальтернативная активация p53 приводит к гибели клеток, зависящей от избыточной активации p53, называемой подоптозом. Подоптоз бывает каспаза-независимый и, следовательно, отличный от апоптоз. Митогенная роль MDM2 также необходима для лечение раны на ткань травмы, в то время как ингибирование MDM2 ухудшает ре-эпителизация при повреждении эпителия. Кроме того, MDM2 имеет р53-независимый фактор транскрипции-подобные эффекты в ядерном факторе-каппа бета (NFκB) активация. Следовательно, MDM2 способствует тканевому воспаление и ингибирование MDM2 оказывает сильное противовоспалительное действие при повреждении тканей. Таким образом, блокада MDM2 оказывает в основном противовоспалительное и антимитотическое действие, что может иметь дополнительную терапевтическую эффективность при воспалительных и гиперпролиферативных расстройствах, таких как некоторые виды рака или лимфопролиферативные заболевания. аутоиммунитет, Такие как системная красная волчанка или же серповидный гломерулонефрит.[8]

Мишень убиквитинирования: p53

Ключевой целью Mdm2 является p53 супрессор опухолей. Mdm2 был идентифицирован как белок, взаимодействующий с p53, который подавляет транскрипционную активность p53. Mdm2 добивается этого подавления путем связывания и блокировки N-концевой трансактивационный домен р53. Mdm2 является геном, чувствительным к p53, то есть его транскрипция может быть активирована с помощью p53. Таким образом, когда p53 стабилизируется, также индуцируется транскрипция Mdm2, что приводит к более высоким уровням белка Mdm2.

Активность лигазы E3

Убиквитинлигаза Е3 MDM2 является негативным регулятором белка-супрессора опухоли р53. MDM2 связывает и убиквитинирует p53, облегчая его деградацию. p53 может индуцировать транскрипцию MDM2, создавая петлю отрицательной обратной связи.[9] Mdm2 также действует как Убиквитинлигаза E3, нацеливаясь как на себя, так и на p53 для деградации протеасома (смотрите также убиквитин). Несколько лизин остатки в p53 C-конец были идентифицированы как сайты убиквитинирования, и было показано, что уровни белка p53 подавляются с помощью Mdm2 протеасомозависимым образом. Mdm2 способен к автополиубиквитинированию и в комплексе с p300 взаимодействует с Убиквитинлигаза E3, способен полиубиквитинировать p53. Таким образом, Mdm2 и p53 являются членами цепи управления с отрицательной обратной связью, которая поддерживает низкий уровень p53 в отсутствие сигналов, стабилизирующих p53. Этому циклу может помешать киназы и гены вроде p14arf когда сигналы активации p53, в том числе ДНК повреждения, высокие.

Структура и функции

Полноразмерный транскрипт гена mdm2 кодирует белок 491 аминокислоты с прогнозируемой молекулярной массой 56 кДа. Этот белок содержит несколько консервативных структурные области включая N-концевой домен взаимодействия p53, структура которого была решена с использованием рентгеновская кристаллография. Белок Mdm2 также содержит центральный кислотный домен (остатки 230–300). В фосфорилирование остатков в этом домене, по-видимому, важны для регуляции функции Mdm2. Кроме того, эта область содержит сигналы ядерного экспорта и импорта, которые важны для правильного ядерно-цитоплазматического переноса Mdm2. Другой консервативный домен в белке Mdm2 - это цинковый палец домен, функция которого плохо изучена.

Mdm2 также содержит C-терминал RING (аминокислотные остатки 430-480), который содержит консенсус Cis3-His2-Cis3, который координирует два иона цинк. Эти остатки необходимы для связывания цинка, что важно для правильной укладки домена RING. Домен RING Mdm2 предоставляет Убиквитинлигаза E3 активность и достаточна для активности лигазы E3 в аутоубиквитинировании Mdm2 RING. RING-домен Mdm2 уникален тем, что включает консервативный Ходок A или P-петля мотив характерный для нуклеотид связывающие белки, а также последовательность ядрышковой локализации. Домен RING также специфически связывается с РНК, хотя функция этого плохо изучена.

Регулирование

Есть несколько известных механизмов регуляции Mdm2. Один из этих механизмов - фосфорилирование белка Mdm2. Mdm2 фосфорилируется по множеству сайтов в клетках. Следующий ДНК повреждение, фосфорилирование Mdm2 приводит к изменению функции белка и стабилизации p53. Кроме того, фосфорилирование по определенным остаткам в центральном кислотном домене Mdm2 может стимулировать его способность нацеливаться на p53 для деградации. HIPK2 представляет собой белок, регулирующий таким образом Mdm2. Индукция p14arf белок, продукт альтернативной рамки считывания p16INK4a локус, также является механизмом негативной регуляции взаимодействия p53-Mdm2. p14arf напрямую взаимодействует с Mdm2 и приводит к активации транскрипционного ответа p53. АРФ секвестрирует Mdm2 в ядрышко, что приводит к ингибированию ядерного экспорта и активации p53, поскольку ядерный экспорт важен для правильной деградации p53.

Ингибиторы взаимодействия MDM2-p53 включают аналог цис-имидазолина. Nutlin.[10]

Уровни и стабильность Mdm2 также модулируются убиквитилированием. Mdm2 автоматически убиквитилирует себя, что позволяет его деградации протеасома. Mdm2 также взаимодействует с убиквитин-специфической протеазой, USP7, который может обратить Mdm2-убиквитилирование и предотвратить его деградацию протеасомой. USP7 также защищает от деградации белок p53, который является основной мишенью Mdm2. Таким образом, Mdm2 и USP7 образуют сложную цепь для тонкой регуляции стабильности и активности p53, уровни которого имеют решающее значение для его функции.

Взаимодействия

Обзор путей передачи сигналов, участвующих в апоптоз.

Mdm2 был показан взаимодействовать с:

Mdm2 p53-независимая роль

Было показано, что сверхэкспрессия Mdm2 ингибирует репарацию двухцепочечных разрывов ДНК посредством нового прямого взаимодействия между Mdm2 и Nbs1 и независимо от p53. Независимо от статуса p53, повышенные уровни Mdm2, но не Mdm2, лишенного его Nbs1-связывающего домена, вызывают задержки в репарации разрывов ДНК, хромосомные аномалии и нестабильность генома. Эти данные продемонстрировали, что индуцированная Mdm2 нестабильность генома может быть опосредована посредством взаимодействий Mdm2: Nbs1 и независимо от его ассоциации с p53.

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000135679 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000020184 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Олинер Дж. Д., Кинцлер К. В., Мельцер П. С., Джордж Д. Л., Фогельштейн Б. (июль 1992 г.). «Амплификация гена, кодирующего p53-связанный белок в саркомах человека». Природа. 358 (6381): 80–3. Bibcode:1992 Натур.358 ... 80O. Дои:10.1038 / 358080a0. HDL:2027.42/62637. PMID 1614537. S2CID 1056405.
  6. ^ Wade M, Wong ET, Tang M, Stommel JM, Wahl GM (ноябрь 2006 г.). «Hdmx модулирует результат активации p53 в опухолевых клетках человека». Журнал биологической химии. 281 (44): 33036–44. Дои:10.1074 / jbc.M605405200. PMID 16905769. S2CID 16619596.
  7. ^ Wienken M, Dickmanns A, Nemajerova A, Kramer D, Najafova Z, Weiss M, Karpiuk O, Kassem M, Zhang Y, Lozano G, Johnsen SA, Moll UM, Zhang X, Dobbelstein M (январь 2016 г.). «MDM2 ассоциируется с комплексом Polycomb Repressor 2 и усиливает модификацию хроматина, способствующую росту стебля, независимо от p53». Молекулярная клетка. 61 (1): 68–83. Дои:10.1016 / j.molcel.2015.12.008. ЧВК 6284523. PMID 26748827.
  8. ^ Эбрагим М., Мулай С.Р., Андерс Х.Дж., Томасова Д. (ноябрь 2015 г.). «MDM2 за пределами рака: подоптоз, развитие, воспаление и регенерация тканей». Гистология и гистопатология. 30 (11): 1271–82. Дои:10.14670 / HH-11-636. PMID 26062755.
  9. ^ Хуун Дж., Гансмо Л. Б., Маннсакер Б., Иверсен Г. Т., Соммерфельт-Петтерсен Дж., Эвребё Ю. И., Лённинг П. Е., Кнаппског С. (октябрь 2017 г.). «Функциональная роль вариантов сплайсинга MDM2 P2-MDM2-10 и MDM2-∆5 в клетках рака молочной железы». Трансляционная онкология. 10 (5): 806–817. Дои:10.1016 / j.tranon.2017.07.006. ЧВК 5576977. PMID 28844019.
  10. ^ Василев Л.Т., Ву Б.Т., Грейвс Б., Карвахал Д., Подляски Ф., Филипович З., Конг Н., Каммлотт Ю., Лукач С., Кляйн С., Фотухи Н., Лю Е.А. (февраль 2004 г.). «Активация in vivo пути p53 низкомолекулярными антагонистами MDM2». Наука. 303 (5659): 844–8. Bibcode:2004Наука ... 303..844В. Дои:10.1126 / science.1092472. PMID 14704432. S2CID 16132757.
  11. ^ Goldberg Z, Vogt Sionov R, Berger M, Zwang Y, Perets R, Van Etten RA, Oren M, Taya Y, Haupt Y (июль 2002 г.). «Фосфорилирование тирозина Mdm2 с помощью c-Abl: последствия для регуляции p53». Журнал EMBO. 21 (14): 3715–27. Дои:10.1093 / emboj / cdf384. ЧВК 125401. PMID 12110584.
  12. ^ а б Ван П, Ву И, Ге Х, Ма Л, Пей Дж (март 2003 г.). «Субклеточная локализация бета-аррестинов определяется их интактным N-доменом и сигналом ядерного экспорта на С-конце». Журнал биологической химии. 278 (13): 11648–53. Дои:10.1074 / jbc.M208109200. PMID 12538596. S2CID 8453277.
  13. ^ а б Шеной С.К., Сяо К., Венкатараманан В., Снайдер П.М., Фридман Нью-Джерси, Вайсман А.М. (август 2008 г.). «Nedd4 опосредует агонист-зависимое убиквитинирование, нацеливание на лизосомы и деградацию бета2-адренорецептора». Журнал биологической химии. 283 (32): 22166–76. Дои:10.1074 / jbc.M709668200. ЧВК 2494938. PMID 18544533.
  14. ^ Ван П, Гао Х, Ни И, Ван Б., Ву И, Джи Л., Цинь Л., Ма Л., Пей Г (февраль 2003 г.). «Бета-аррестин 2 функционирует как регулятор онкопротеина Mdm2, связанный с рецептором G-белка». Журнал биологической химии. 278 (8): 6363–70. Дои:10.1074 / jbc.M210350200. PMID 12488444. S2CID 28251970.
  15. ^ Zhao L, Samuels T, Winckler S, Korgaonkar C, Tompkins V, Horne MC, Quelle DE (январь 2003 г.). «Циклин G1 обладает активностью ингибирования роста, связанной с путями подавления опухоли ARF-Mdm2-p53 и pRb». Молекулярные исследования рака. 1 (3): 195–206. PMID 12556559.
  16. ^ а б Мирнезами А.Х., Кэмпбелл С.Дж., Дарли М., Примроуз Дж. Н., Джонсон П. У., Блайдс Дж. П. (июль 2003 г.). «Hdm2 привлекает корепрессор, чувствительный к гипоксии, чтобы негативно регулировать р53-зависимую транскрипцию» (PDF). Текущая биология. 13 (14): 1234–9. Дои:10.1016 / S0960-9822 (03) 00454-8. PMID 12867035. S2CID 2451241.
  17. ^ а б c Иванчук С.М., Мондал С., Рутка Ю.Т. (июнь 2008 г.). «p14ARF взаимодействует с DAXX: эффекты на HDM2 и p53». Клеточный цикл. 7 (12): 1836–50. Дои:10.4161 / cc.7.12.6025. PMID 18583933. S2CID 13168647.
  18. ^ Магуайр М., Нилд ПК, Девлинг Т., Дженкинс Р.Э., Парк Б.К., Полански Р., Влаткович Н., Бойд М.Т. (май 2008 г.). «MDM2 регулирует активность дигидрофолатредуктазы посредством моноубиквитинирования». Исследования рака. 68 (9): 3232–42. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-5271. ЧВК 3536468. PMID 18451149.
  19. ^ Гроссман С.Р., Перес М., Кунг А.Л., Джозеф М., Мансур К., Сяо ZX, Кумар С., Хоули П.М., Ливингстон Д.М. (октябрь 1998 г.). «Комплексы p300 / MDM2 участвуют в MDM2-опосредованной деградации p53». Молекулярная клетка. 2 (4): 405–15. Дои:10.1016 / S1097-2765 (00) 80140-9. PMID 9809062.
  20. ^ Миямото-Сато Е., Фудзимори С., Исидзака М., Хираи Н., Масуока К., Сайто Р., Одзава И., Хино К., Васио Т., Томита М., Ямасита Т., Осикубо Т., Акасака Н., Сугияма Дж., Мацумото Ю., Янагава Н. ( Февраль 2010 г.). «Исчерпывающий ресурс взаимодействующих областей белка для уточнения сетей факторов транскрипции человека». PLOS ONE. 5 (2): e9289. Bibcode:2010PLoSO ... 5.9289M. Дои:10.1371 / journal.pone.0009289. ЧВК 2827538. PMID 20195357.
  21. ^ Очока А.М., Кампанис П., Николь С., Альенде-Вега Н., Кокс М., Маркар Л., Милн Д., Фуллер-Пейс Ф, Мик Д. (февраль 2009 г.). «FKBP25, новый регулятор пути p53, вызывает деградацию MDM2 и активацию p53». Письма FEBS. 583 (4): 621–6. Дои:10.1016 / j.febslet.2009.01.009. PMID 19166840. S2CID 6110.
  22. ^ Brenkman AB, de Keizer PL, van den Broek NJ, Jochemsen AG, Burgering BM (2008). «Mdm2 индуцирует моноубиквитинирование FOXO4». PLOS ONE. 3 (7): e2819. Bibcode:2008PLoSO ... 3.2819B. Дои:10.1371 / journal.pone.0002819. ЧВК 2475507. PMID 18665269.
  23. ^ а б c Дай МС, Вс XX, Лу Х (июль 2008 г.). «Аберрантная экспрессия нуклеостемина активирует р53 и вызывает остановку клеточного цикла посредством ингибирования MDM2». Молекулярная и клеточная биология. 28 (13): 4365–76. Дои:10.1128 / MCB.01662-07. ЧВК 2447154. PMID 18426907.
  24. ^ Ито А., Кавагути Ю., Лай С.Х., Ковач Дж. Дж., Хигашимото Ю., Аппелла Е., Яо Т.П. (ноябрь 2002 г.). «MDM2-HDAC1-опосредованное деацетилирование р53 необходимо для его деградации». Журнал EMBO. 21 (22): 6236–45. Дои:10.1093 / emboj / cdf616. ЧВК 137207. PMID 12426395.
  25. ^ Чен Д., Ли М., Ло Дж, Гу В. (апрель 2003 г.). «Прямые взаимодействия между HIF-1 альфа и Mdm2 модулируют функцию p53». Журнал биологической химии. 278 (16): 13595–8. Дои:10.1074 / jbc.C200694200. PMID 12606552. S2CID 85351036.
  26. ^ Рави Р., Мукерджи Б., Бхуджвалла З.М., Саттер С.Х., Артемов Д., Зенг К., Диллехей Л.Э., Мадан А., Семенца Г.Л., Беди А. (январь 2000 г.). «Регулирование опухолевого ангиогенеза посредством р53-индуцированной деградации индуцируемого гипоксией фактора 1альфа». Гены и развитие. 14 (1): 34–44. Дои:10.1101 / gad.14.1.34 (неактивно 12.10.2020). ЧВК 316350. PMID 10640274.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на октябрь 2020 г. (связь)
  27. ^ Legube G, Linares LK, Lemercier C, Scheffner M, Khochbin S, Trouche D (апрель 2002 г.). «Tip60 нацелен на опосредованную протеасомами деградацию под действием Mdm2 и накапливается после УФ-облучения». Журнал EMBO. 21 (7): 1704–12. Дои:10.1093 / emboj / 21.7.1704. ЧВК 125958. PMID 11927554.
  28. ^ Сехат Б., Андерссон С., Гирнита Л., Ларссон О. (июль 2008 г.). «Идентификация c-Cbl как новой лигазы для рецептора инсулиноподобного фактора роста-I с различными ролями от Mdm2 в убиквитинизации рецептора и эндоцитозе». Исследования рака. 68 (14): 5669–77. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6364. PMID 18632619.
  29. ^ Кадакия М., Браун Т.Л., МакГорри М.М., Берберих С.Дж. (декабрь 2002 г.). «MdmX ингибирует трансактивацию Smad». Онкоген. 21 (57): 8776–85. Дои:10.1038 / sj.onc.1205993. PMID 12483531. S2CID 38919290.
  30. ^ Танимура С., Оцука С., Мицуи К., Широузу К., Йошимура А., Оцубо М. (март 1999 г.). «MDM2 взаимодействует с MDMX через свои RING finger домены». Письма FEBS. 447 (1): 5–9. Дои:10.1016 / S0014-5793 (99) 00254-9. PMID 10218570. S2CID 20021952.
  31. ^ Badciong JC, Haas AL (декабрь 2002 г.). «MdmX представляет собой убиквитинлигазу RING finger, способную синергетически усиливать убиквитинирование Mdm2». Журнал биологической химии. 277 (51): 49668–75. Дои:10.1074 / jbc.M208593200. PMID 12393902. S2CID 21036861.
  32. ^ Линке К., Полицейский Мейс, Смит Калифорния, Вокс Д.Л., Силке Дж., Дэй CL (май 2008 г.). «Структура гетеродимера MDM2 / MDMX RING домена показывает, что димеризация необходима для их убиквитилирования в транс». Гибель клеток и дифференциация. 15 (5): 841–8. Дои:10.1038 / sj.cdd.4402309. PMID 18219319. S2CID 24048476.
  33. ^ Йогосава С., Мияути Ю., Хонда Р., Танака Х, Ясуда Х (март 2003 г.). «Numb млекопитающих - целевой белок Mdm2, убиквитинлигаза». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 302 (4): 869–72. Дои:10.1016 / S0006-291X (03) 00282-1. PMID 12646252.
  34. ^ Colaluca IN, Tosoni D, Nuciforo P, Senic-Matuglia F, Galimberti V, Viale G, Pece S, Di Fiore PP (январь 2008 г.). «NUMB контролирует активность супрессора опухоли p53». Природа. 451 (7174): 76–80. Bibcode:2008 Натур 451 ... 76C. Дои:10.1038 / природа06412. PMID 18172499. S2CID 4431258.
  35. ^ а б c Чжан Ю., Вольф Г. В., Бхат К., Джин А., Аллио Т., Буркхарт В. А., Сюн Ю. (декабрь 2003 г.). «Рибосомный белок L11 негативно регулирует онкопротеин MDM2 и опосредует p53-зависимый путь контрольной точки рибосомного стресса». Молекулярная и клеточная биология. 23 (23): 8902–12. Дои:10.1128 / MCB.23.23.8902-8912.2003. ЧВК 262682. PMID 14612427.
  36. ^ Чжан Ю., Сюн Ю., Ярбро В.Г. (март 1998 г.). «ARF способствует деградации MDM2 и стабилизирует p53: делеция локуса ARF-INK4a нарушает пути подавления опухоли как Rb, так и p53». Клетка. 92 (6): 725–34. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81401-4. PMID 9529249. S2CID 334187.
  37. ^ Кларк П.А., Льянос С., Петерс Г. (июль 2002 г.). «Множественные взаимодействующие домены способствуют опосредованному p14ARF ингибированию MDM2». Онкоген. 21 (29): 4498–507. Дои:10.1038 / sj.onc.1205558. PMID 12085228. S2CID 5636220.
  38. ^ Померанц Дж., Шрайбер-Агус Н., Льежуа Н. Дж., Сильверман А., Алланд Л., Чин Л., Потес Дж., Чен К., Орлоу И., Ли Х. У., Кордон-Кардо С., Де Пиньо Р. А. (март 1998 г.). «Продукт гена-супрессора опухоли Ink4a, p19Arf, взаимодействует с MDM2 и нейтрализует ингибирование p53 MDM2». Клетка. 92 (6): 713–23. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81400-2. PMID 9529248. S2CID 17190271.
  39. ^ Haupt Y, Maya R, Kazaz A, Oren M (май 1997 г.). «Mdm2 способствует быстрой деградации p53». Природа. 387 (6630): 296–9. Bibcode:1997Натура.387..296H. Дои:10.1038 / 387296a0. PMID 9153395. S2CID 4336620.
  40. ^ Хонда Р, Танака Х, Ясуда Х (декабрь 1997 г.). «Онкопротеин MDM2 представляет собой убиквитинлигазу Е3 для супрессора опухоли р53». Письма FEBS. 420 (1): 25–7. Дои:10.1016 / S0014-5793 (97) 01480-4. PMID 9450543. S2CID 29014813.
  41. ^ Балинт Э., Бейтс С., Вусден К. Х. (июль 1999 г.). «Mdm2 связывает p73 альфа без нацеленной деградации». Онкоген. 18 (27): 3923–9. Дои:10.1038 / sj.onc.1202781. PMID 10435614. S2CID 36277590.
  42. ^ Цзэн X, Чен Л., Йост К.А., Майя Р., Келлер Д., Ван X, Келин В.Г., Орен М., Чен Дж., Лу Х. (май 1999 г.). «MDM2 подавляет функцию p73, не способствуя деградации p73». Молекулярная и клеточная биология. 19 (5): 3257–66. Дои:10.1128 / mcb.19.5.3257. ЧВК 84120. PMID 10207051.
  43. ^ Джин И, Цзэн С.Х., Дай М.С., Ян XJ, Лу Х. (август 2002 г.). «MDM2 ингибирует PCAF (p300 / CREB-связывающий белок-ассоциированный фактор) -опосредованное ацетилирование p53». Журнал биологической химии. 277 (34): 30838–43. Дои:10.1074 / jbc.M204078200. PMID 12068014. S2CID 45597631.
  44. ^ Цю В., Ву Дж, Уолш Э.М., Чжан И, Чен Си, Фудзита Дж, Сяо ZX (июль 2008 г.). «Белок ретинобластомы модулирует ганкирин-MDM2 в регуляции стабильности р53 и химиочувствительности в раковых клетках». Онкоген. 27 (29): 4034–43. Дои:10.1038 / onc.2008.43. PMID 18332869. S2CID 7815368.
  45. ^ Чжан З., Чжан Р. (март 2008 г.). «Активатор протеасомы PA28 гамма регулирует p53, усиливая его MDM2-опосредованную деградацию». Журнал EMBO. 27 (6): 852–64. Дои:10.1038 / emboj.2008.25. ЧВК 2265109. PMID 18309296.
  46. ^ Marechal V, Elenbaas B, Piette J, Nicolas JC, Levine AJ (ноябрь 1994 г.). «Рибосомный белок L5 связан с комплексами mdm-2 и mdm-2-p53». Молекулярная и клеточная биология. 14 (11): 7414–20. Дои:10.1128 / mcb.14.11.7414. ЧВК 359276. PMID 7935455.
  47. ^ Бернарди Р., Скаглиони П. П., Бергманн С., Хорн Х. Ф., Вусден К. Х., Пандольфи П. П. (июль 2004 г.). «PML регулирует стабильность p53 путем связывания Mdm2 с ядрышком». Природа клеточной биологии. 6 (7): 665–72. Дои:10.1038 / ncb1147. PMID 15195100. S2CID 26281860.
  48. ^ Чжу Х., Ву Л., Маки К.Г. (декабрь 2003 г.). «MDM2 и промиелоцитарный лейкоз противодействуют друг другу благодаря прямому взаимодействию с p53». Журнал биологической химии. 278 (49): 49286–92. Дои:10.1074 / jbc.M308302200. PMID 14507915. S2CID 21775225.
  49. ^ Курки С., Латонен Л., Лайхо М. (октябрь 2003 г.). «Клеточный стресс и повреждение ДНК вызывают временно различные комплексы Mdm2, p53 и PML и специфичную для повреждений ядерную релокализацию». Журнал клеточной науки. 116 (Pt 19): 3917–25. Дои:10.1242 / jcs.00714. PMID 12915590. S2CID 10448090.
  50. ^ Вэй X, Ю. З. К., Рамалингам А., Гроссман С. Р., Ю. Дж. Х., Блох Д. Б., Маки К. Г. (август 2003 г.). «Физические и функциональные взаимодействия между PML и MDM2». Журнал биологической химии. 278 (31): 29288–97. Дои:10.1074 / jbc.M212215200. PMID 12759344. S2CID 27707203.
  51. ^ Офир-Розенфельд Ю., Боггс К., Майкл Д., Кастан М.Б., Орен М. (октябрь 2008 г.). «Mdm2 регулирует трансляцию мРНК p53 посредством ингибирующих взаимодействий с рибосомным белком L26». Молекулярная клетка. 32 (2): 180–9. Дои:10.1016 / j.molcel.2008.08.031. ЧВК 2587494. PMID 18951086.
  52. ^ Чанг Л., Чжоу Б., Ху С., Го Р., Лю Х, Джонс С. Н., Йен Й. (ноябрь 2008 г.). «ATM-опосредованное фосфорилирование серина 72 стабилизирует белок p53R2 малой субъединицы рибонуклеотидредуктазы против MDM2 к повреждению ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (47): 18519–24. Bibcode:2008PNAS..10518519C. Дои:10.1073 / pnas.0803313105. ЧВК 2587585. PMID 19015526.
  53. ^ Чен Д., Чжан Дж., Ли М., Рейберн Э.Р., Ван Х., Чжан Р. (февраль 2009 г.). «RYBP стабилизирует p53, модулируя MDM2». Отчеты EMBO. 10 (2): 166–72. Дои:10.1038 / embor.2008.231. ЧВК 2637313. PMID 19098711.
  54. ^ Левейяр Т., Василик Б. (декабрь 1997 г.). «С-концевой участок MDM2 связывается с TAFII250 и необходим для регуляции MDM2 промотора циклина А». Журнал биологической химии. 272 (49): 30651–61. Дои:10.1074 / jbc.272.49.30651. PMID 9388200. S2CID 8983914.
  55. ^ Тут CJ, Goodrich JA, Tjian R (август 1997). «Репрессия р53-опосредованной транскрипции с помощью MDM2: двойной механизм». Гены и развитие. 11 (15): 1974–86. Дои:10.1101 / гад.11.15.1974. ЧВК 316412. PMID 9271120.
  56. ^ Song MS, Song SJ, Kim SY, Oh HJ, Lim DS (июль 2008 г.). «Супрессор опухолей RASSF1A способствует самоубиквитинизации MDM2, разрушая комплекс MDM2-DAXX-HAUSP». Журнал EMBO. 27 (13): 1863–74. Дои:10.1038 / emboj.2008.115. ЧВК 2486425. PMID 18566590.
  57. ^ Ян В., Дикер Д. Т., Чен Дж., Эль-Дейри В. С. (март 2008 г.). «CARP усиливают оборот p53 за счет разрушения 14-3-3 сигма и стабилизации MDM2». Клеточный цикл. 7 (5): 670–82. Дои:10.4161 / cc.7.5.5701. PMID 18382127. S2CID 83606690.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка