WikiDer > Ингибитор МЕК - Википедия

MEK inhibitor - Wikipedia

А Ингибитор МЕК химическое вещество или лекарство, подавляющее митоген-активированная протеинкиназа киназа ферменты MEK1 и / или MEK2. Их можно использовать для воздействия на Путь MAPK / ERK который часто бывает сверхактивным при некоторых формах рака. (Видеть Путь MAPK / ERK # Клиническое значение.)

Следовательно, ингибиторы MEK могут лечить некоторые виды рака,[1] особенно BRAF-мутированный меланома,[2] и KRAS/ BRAF мутировал колоректальный рак.[3]

Разрешено для клинического использования

  • Траметиниб (GSK1120212), одобренный FDA для лечения меланомы с мутацией BRAF. Также изучался в сочетании с ингибитором BRAF. дабрафениб для лечения меланомы с мутацией BRAF.
  • Кобиметиниб или же XL518одобрен FDA США в ноябре 2015 г. для использования в сочетании с вемурафениб (Zelboraf®) для лечения меланомы на поздней стадии с мутацией BRAF V600E или V600K.
  • Биниметиниб (MEK162), одобренный FDA в июне 2018 года в сочетании с энкорафениб для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой BRAF V600E или V600K с положительной мутацией.[4]

В клинических испытаниях

  • Селуметиниб, была фаза 2 клиническое испытание за немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), которые продемонстрировали улучшение ВБП,[5] и в настоящее время находится в фазе III разработки НМРЛ с положительной мутацией KRAS (SELECT-1, NCT01933932). Другие текущие клинические испытания ph 3 включают увеальную меланому (неудачно) и дифференцированную карциному щитовидной железы.
  • PD-325901, при раке груди, раке толстой кишки и меланоме[6] Фаза II испытания распространенного немелкоклеточного рака легкого «не достигла своей первичной конечной точки эффективности».[7]

Другие

Доклиническое исследование

Клинически одобренный ингибитор MEK Кобиметиниб был исследован в сочетании с ингибированием PI3K на доклинических моделях рака легких, где комбинированный подход к лечению приводит к синергическому противораковому ответу.[9] Были предложены совместные терапевтические подходы для индукции улучшенного противоракового действия за счет блокады компенсаторной передачи сигналов, предотвращения или задержки приобретенной устойчивости к лечению и возможности уменьшения дозировки каждого соединения.[10][11]

Рекомендации

  1. ^ Ван, Дин; Boerner, Scott A .; Винклер, Джеймс Д .; Лоруссо, Патрисия М. (2007). «Клинический опыт применения ингибиторов МЕК в терапии рака». Biochim Biophys Acta. 1773 (8): 1248–55. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2006.11.009. PMID 17194493.
  2. ^ «ASCO: ингибиторы MEK - одни или в паре с ингибитором BRAF - дополнительные возможности, преимущества для пациентов с меланомой с мутацией BRAF на поздней стадии». 2012.
  3. ^ Статус мутации KRAS / BRAF и активация ERK1 / 2 как биомаркеры терапии ингибитором MEK1 / 2 при колоректальном раке. 2009 г.
  4. ^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и. «Утвержденные препараты - FDA одобряет комбинацию энкорафениба и биниметиниба для лечения неоперабельной или метастатической меланомы с мутациями BRAF». www.fda.gov. Получено 2018-07-17.
  5. ^ Jänne, Pasi A; Шоу, Элис Т; Перейра, Хосе Родригеш; Жаннин, Гаэль; Ванстенкисте, Йохан; Барриос, Карлос; Франке, Фабио Андре; Гринстед, Линда; Зазулина Виктория; Смит, Пол; Смит, Ян; Крино, Лучио (2013). «Селуметиниб плюс доцетаксел для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого с мутантным KRAS: рандомизированное, многоцентровое, плацебо-контролируемое исследование фазы 2». Ланцет онкологии. 14 (1): 38–47. Дои:10.1016 / S1470-2045 (12) 70489-8. PMID 23200175.
  6. ^ Ингибитор MEK PD-325901 для лечения запущенного рака молочной железы, рака толстой кишки и меланомы
  7. ^ Хаура Е.Б., Рикарт А.Д., Ларсон Т.Г., Стелла П.Дж., Баженова Л., Миллер В.А., Коэн Р.Б., Эйзенберг П.Д., Селару П., Вилнер К.Д., Гаджил С.М. (2010). «Исследование фазы II PD-0325901, перорального ингибитора MEK, у ранее леченных пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого». Clin Cancer Res. 16 (8): 2450–7. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-09-1920. PMID 20332327.
  8. ^ Ингибитор MEK, TAK-733, снижает пролиферацию, влияет на клеточный цикл и апоптоз, а также действует синергетически с другими целевыми методами лечения множественной миеломы. Февраль 2016 г.
  9. ^ Хиви, Сьюзен; Кафф, Шинейд; Финн, Стивен; Янг, Винсент; Райан, Ронан; Николсон, Шивон; Леонард, Ниамх; Маквей, Найл; Барр, Мартин; О'Бирн, Кеннет; Гейтли, Кэти (2016-11-29). «В погоне за синергией: исследование стратегии совместного ингибирования PI3K / mTOR / MEK при НМРЛ». Oncotarget. 7 (48): 79526–79543. Дои:10.18632 / oncotarget.12755. ISSN 1949-2553. ЧВК 5346733. PMID 27765909.
  10. ^ Хиви, Сьюзен; О'Бирн, Кеннет Дж .; Гейтли, Кэти (апрель 2014 г.). «Стратегии совместного нацеливания на путь PI3K / AKT / mTOR при НМРЛ». Отзывы о лечении рака. 40 (3): 445–456. Дои:10.1016 / j.ctrv.2013.08.006. ISSN 1532-1967. PMID 24055012.
  11. ^ Лущак, Сабина; Кумар, Кристофер; Сатьядеван, Виннеш Кришна; Симпсон, Бенджамин С .; Гейтли, Кэти А .; Whitaker, Hayley C .; Хиви, Сьюзен (2020). «Ингибирование киназы PIM: совместные терапевтические подходы при раке простаты». Передача сигналов и таргетная терапия. 5: 7. Дои:10.1038 / с41392-020-0109-у. ISSN 2059-3635. ЧВК 6992635. PMID 32025342.