WikiDer > MecA - Википедия

mecA - Wikipedia

МЕКА это ген, обнаруженный в бактериальный клетки, что позволяет им быть устойчивыми к антибиотики Такие как метициллин, пенициллин и другие пенициллиноподобные антибиотики.[1]

Штамм бактерий, наиболее известный как переносчик МЕКА устойчив к метициллину Золотистый стафилококк (MRSA). В Стафилококк разновидность, МЕКА распространяется через кассету стафилококковых хромосом SCCмех генетический элемент.[2] Устойчивые штаммы вызывают многие внутрибольничные инфекции.[3]

МЕКА кодирует белок PBP2A (пенициллин-связывающий белок 2А), транспептидаза, которая помогает формировать стенка бактериальной клетки. PBP2A имеет более низкое сродство к бета-лактамным антибиотикам, таким как метициллин и пенициллин, чем DD-транспептидаза делает, поэтому он не связывается с кольцевой структурой пенициллиноподобных антибиотиков. Это обеспечивает активность транспептидазы в присутствии бета-лактамов, предотвращая их ингибирование синтеза клеточной стенки.[4] Затем бактерии могут размножаться как обычно.

История

Устойчивость к метициллину впервые появилась в больницах Золотистый стафилококк это было более агрессивным и не поддавалось лечению метициллином.[5] Распространенность этого штамма, MRSA, продолжала расти, достигнув 60% британских больниц, и распространилась по всему миру и за его пределами.[5][6] Исследователи проследили источник этого сопротивления в МЕКА ген, полученный через мобильный генетический элемент, стафилококковая кассетная хромосома mec, присутствует во всех известных штаммах MRSA.[7] 27 февраля 2017 г. Всемирная организация здоровья (ВОЗ) включили MRSA в свой список приоритетных бактериально-устойчивых патогенов и сделали его высокоприоритетной целью для дальнейших исследований и разработки методов лечения.[8]

Обнаружение

Успешное лечение MRSA начинается с обнаружения МЕКАобычно через полимеразной цепной реакции (ПЦР). Альтернативные методы включают ферментативную детектирующую ПЦР, которая маркирует ПЦР ферментами, обнаруживаемыми иммуноабсорбирующими методами. Это занимает меньше времени и не требует геля. электрофорез, что может быть дорогостоящим, утомительным и непредсказуемым.[9] дисковая диффузия цефокситина использует фенотипическую устойчивость для тестирования не только штаммов, устойчивых к метициллину, но и штаммов с низкой устойчивостью.[10] Наличие МЕКА сам по себе не определяет резистентные штаммы; дальнейшие фенотипические исследования МЕКА-положительные штаммы могут определить, насколько устойчив штамм к метициллину.[11] Эти фенотипические анализы не могут полагаться на накопление PBP2a, белкового продукта МЕКА, как тест на устойчивость к метициллину, поскольку не существует связи между количеством белка и устойчивостью.[12]

Структура

МЕКА находится на хромосоме стафилококковой кассеты мех, мобильный генный элемент, из которого ген может подвергаться горизонтальный перенос генов и вставляется в вид хозяина, которым может быть любой вид в Стафилококк род.[13] Эта кассета представляет собой фрагмент ДНК длиной 52 килобаза, содержащий МЕКА и два гена рекомбиназы, ccrA и ccrB.[7] Правильная установка МЕКА комплекс в геном хозяина требует рекомбиназы. Исследователи выделили несколько генетических вариантов из устойчивых штаммов S. aureus, но все варианты функционируют одинаково и имеют один и тот же сайт встраивания рядом с ДНК хозяина. начало репликации.[14] МЕКА также образует комплекс с двумя регулирующими единицами, mecI и mecR1. Эти два гена могут подавлять МЕКА; делеции или нокауты в этих генах повышают устойчивость S. aureus к метициллину.[15] В S. aureus штаммы, изолированные от людей, либо лишены этих регуляторных элементов, либо содержат мутации в этих генах, которые вызывают потерю функции белковых продуктов, которые ингибируют МЕКА. Это, в свою очередь, вызывает конститутивная транскрипция из МЕКА.[16] Эта кассетная хромосома может перемещаться между видами. Два других Стафилококки разновидность, S.epidermidis и S.haemolyticus, показать сохранение в этом сайте прошивки не только для МЕКА но и для других несущественных генов кассетная хромосома может нести.[17]

Механизм сопротивления

Пенициллин, его производные, метицилин и др. бета-лактам антибиотики подавляют активность семейства пенициллин-связывающих белков клеточной стенки (PBP 1, 2, 3 и 4). Это нарушает структуру клеточной стенки, вызывая утечку цитоплазмы и гибель клеток.[18] Тем не мение, МЕКА кодирует PBP2a, который имеет более низкое сродство к бета-лактамам, что сохраняет структурную целостность клеточной стенки, предотвращая гибель клеток.[18] Синтез клеточной стенки бактерий в S. aureus зависит от трансгликозилирования с образованием линейного полимера мономеров сахаров и от транспептидации с образованием связывающих пептидов для укрепления недавно развившейся клеточной стенки. PBP имеют транспептидаза домен, но ученые считали, что только монофункциональные ферменты катализируют трансгликозилирование, но у PBP2 есть домены для выполнения обоих основных процессов.[19] Когда антибиотики попадают в среду, они связываются с доменом транспептидации и ингибируют перекрестное сшивание муропептидов PBP, тем самым предотвращая образование стабильной клеточной стенки. При кооперативном действии у PBP2a отсутствует подходящий рецептор для антибиотиков, и он продолжает транспептидацию, предотвращая разрушение клеточной стенки.[20] Функциональность PBP2a зависит от двух структурных факторов клеточной стенки S. aureus. Во-первых, для того, чтобы PBP2a правильно прилегал к клеточной стенке и продолжал транспептидацию, ему необходимы соответствующие аминокислотные остатки, в частности остаток пентаглицина и остаток амидированного глутамата.[21] Во-вторых, PBP2a обладает эффективной транспептидазной активностью, но лишен домена трансгликозилирования PBP2, который формирует основу клеточной стенки с полисахаридными мономерами, поэтому PBP2a должен полагаться на PBP2, чтобы продолжить этот процесс.[21][20] Последний образует терапевтическую мишень для улучшения способности бета-лактамов предотвращать синтез клеточной стенки в резистентных S. aureus. Выявление ингибиторов гликозилаз, участвующих в синтезе клеточной стенки, и изменение их экспрессии может повторно повысить чувствительность этих ранее устойчивых бактерий к лечению бета-лактамом.[22] Например, эпикатехин галлат, соединение, обнаруженное в зеленом чае, продемонстрировало признаки снижения устойчивости к бета-лактамам до такой степени, что оксациллин, действующий на PBP2 и PBP2a, эффективно подавляет образование клеточной стенки.[23]

Взаимодействие с другими генами снижает устойчивость к бета-лактамам у устойчивых штаммов S. aureus. Эти генные сети в основном участвуют в делении клеток, а также в синтезе и функционировании клеточной стенки там, где локализуется PBP2a.[24] Кроме того, другие белки PBP также влияют на устойчивость S. aureus к антибиотикам. Устойчивость к оксациллину снизилась в S. aureus штаммы, когда экспрессия PBP4 ингибировалась, а PBP2a - нет.[25]

Эволюционная история

МЕКА приобретается и передается через мобильный генетический элемент, который внедряется в геном хозяина. Эта структура сохраняется между МЕКА генный продукт и гомологичный МЕКА генный продукт в Стафилококк sciuri. С 2007 г. функция МЕКА гомолог в S. sciuri остается неизвестным, но они могут быть предшественниками МЕКА ген найден в S. aureus.[26] Структура белкового продукта этого гомолога настолько похожа, что белок можно использовать в S. aureus. Когда МЕКА гомолог бета-лактамного резистентного S. sciuri вставляется в чувствительный к антибиотикам S. aureus, повышается устойчивость к антибиотикам. Хотя муропептиды (предшественники пептидогликана), которые используют оба вида, одинаковы, белковый продукт МЕКА ген S. sciuri может продолжать синтез клеточной стенки, когда бета-лактам ингибирует семейство белков PBP.[27]

Чтобы лучше понять происхождение МЕКАв частности МЕКА комплекс, обнаруженный на хромосоме кассеты стафилококка, исследователи использовали МЕКА ген из S. sciuri по сравнению с другими Стафилококки разновидность. Нуклеотидный анализ показывает последовательность МЕКА почти идентичен МЕКА гомолог найден в Staphylococcus fleurettii, наиболее значимый кандидат на происхождение МЕКА ген на стафилококковой кассетной хромосоме. Поскольку геном S. fleurettii содержит этот ген, кассетная хромосома должна происходить от другого вида.[28]

Рекомендации

  1. ^ Убуката К., Ноногучи Р., Мацухаши М., Конно М. (май 1989 г.). «Экспрессия и индуцируемость в Staphylococcus aureus гена mecA, который кодирует устойчивый к метициллину S. aureus пенициллин-связывающий белок». Журнал бактериологии. 171 (5): 2882–5. Дои:10.1128 / jb.171.5.2882-2885.1989. ЧВК 209980. PMID 2708325.
  2. ^ Деуренберг Р. Х., Стобберинг Э. Э. (март 2009 г.). «Молекулярная эволюция больниц и сообществ, устойчивых к метициллину Staphylococcus aureus». Современная молекулярная медицина. 9 (2): 100–15. Дои:10.2174/156652409787581637. PMID 19275621.
  3. ^ Wielders CL, Fluit AC, Brisse S, Verhoef J, Schmitz FJ (ноябрь 2002 г.). «Ген mecA широко распространен в популяции Staphylococcus aureus». Журнал клинической микробиологии. 40 (11): 3970–5. Дои:10.1128 / см. 40.11.3970-3975.2002. ЧВК 139644. PMID 12409360.
  4. ^ Фогарти Л. Р., Хаак С. К., Джонсон Х. Э., Бреннан А. К., Исаакс Н. М., Спенсер С. (2015). «Золотистый стафилококк и устойчивый к метициллину S. aureus (MRSA) на окружающих пресноводных пляжах». Журнал воды и здоровья. 13 (3): 680–92. Дои:10.2166 / wh.2014.278. PMID 26322754.
  5. ^ а б Lowy FD (май 2003 г.). «Устойчивость к противомикробным препаратам: на примере Staphylococcus aureus». Журнал клинических исследований. 111 (9): 1265–73. Дои:10.1172 / JCI18535. ЧВК 154455. PMID 12727914.
  6. ^ Бассет П., Фейл Э.Дж., Занетти Дж., Блан Д.С. (2011). Тибайренц М (ред.). Генетика и эволюция инфекционных заболеваний. Лондон: Эльзевир. С. 669–688. Дои:10.1016 / B978-0-12-384890-1.00025-X. ISBN 9780123848901.
  7. ^ а б Катаяма Ю., Ито Т., Хирамацу К. (июнь 2000 г.). «Новый класс генетического элемента, кассетная хромосома стафилококка mec, кодирует устойчивость к метициллину у Staphylococcus aureus». Противомикробные препараты и химиотерапия. 44 (6): 1549–55. Дои:10.1128 / aac.44.6.1549-1555.2000. ЧВК 89911. PMID 10817707.
  8. ^ «Глобальный приоритетный список устойчивых к антибиотикам бактерий для руководства исследованиями, открытием и разработкой новых антибиотиков». Всемирная организация здоровья. Получено 2017-11-28.
  9. ^ Убуката К., Накагами С., Нитта А., Ямане А., Каваками С., Сугиура М., Конно М. (июль 1992 г.). «Быстрое обнаружение гена mecA в метициллин-резистентных стафилококках путем ферментативного обнаружения продуктов полимеразной цепной реакции». Журнал клинической микробиологии. 30 (7): 1728–33. ЧВК 265371. PMID 1629327.
  10. ^ Ананд КБ, Агравал П., Кумар С., Капила К. (2009). «Сравнение дискового теста диффузии цефокситина, скринингового агара с оксациллином и ПЦР для гена mecA для обнаружения MRSA». Индийский журнал медицинской микробиологии. 27 (1): 27–9. PMID 19172055.
  11. ^ Bignardi GE, Woodford N, Chapman A, Johnson AP, Speller DC (январь 1996 г.). «Обнаружение гена mec-A и фенотипическое определение устойчивости у изолятов Staphylococcus aureus с пограничной или низкой устойчивостью к метициллину». Журнал антимикробной химиотерапии. 37 (1): 53–63. Дои:10.1093 / jac / 37.1.53. PMID 8647774.
  12. ^ Парвез М.А., Шибата Х., Накано Т., Ниими С., Фуджи Н., Аракаки Н., Хигути Т. (август 2008 г.). «Не существует взаимосвязи между количествами PBP 2a, выраженными в различных штаммах MRSA, полученными клинически, и их значениями MIC для бета-лактама». Журнал медицинских исследований. 55 (3–4): 246–53. Дои:10.2152 / jmi.55.246. PMID 18797139.
  13. ^ Hanssen AM, Эриксон Соллид JU (февраль 2006 г.). «SCCmec у стафилококков: гены в движении». FEMS Иммунология и медицинская микробиология. 46 (1): 8–20. Дои:10.1111 / j.1574-695X.2005.00009.x. PMID 16420592.
  14. ^ Hanssen AM, Sollid JU (май 2007 г.). «Множественные стафилококковые кассетные хромосомы и аллельные варианты кассетных хромосомных рекомбиназ у Staphylococcus aureus и коагулазонегативных стафилококков из Норвегии». Противомикробные препараты и химиотерапия. 51 (5): 1671–7. Дои:10.1128 / AAC.00978-06. ЧВК 1855542. PMID 17307983.
  15. ^ Кувахара-Араи К., Кондо Н., Хори С., Татеда-Сузуки Е., Хирамацу К. (декабрь 1996 г.). «Подавление устойчивости к метициллину в mecA-содержащем пре-метициллин-резистентном штамме Staphylococcus aureus вызвано mecI-опосредованной репрессией продукции PBP 2 '». Противомикробные препараты и химиотерапия. 40 (12): 2680–5. Дои:10.1128 / AAC.40.12.2680. ЧВК 163603. PMID 9124822.
  16. ^ Кано I, Алонсо М.С., Гарсия-Росадо Э., Сен-Жан С.Р., Кастро Д., Боррего Дж.Дж. (март 2006 г.). «Обнаружение вируса лимфоцистоза (LCDV) в бессимптомном культивировании морского леща свиного леща (Sparus aurata, L.) с использованием метода иммуноблоттинга». Ветеринарная микробиология. 113 (1–2): 137–41. Дои:10.1016 / j.vetmic.2005.10.024. PMID 16298500.
  17. ^ Такеучи Ф., Ватанабэ С., Баба Т., Юдзава Х., Ито Т., Моримото Ю., Курода М., Цуй Л., Такахаши М., Анкай А., Баба С., Фукуи С., Ли Дж. К., Хирамацу К. (ноябрь 2005 г.). «Полногеномное секвенирование staphylococcus haemolyticus раскрывает крайнюю пластичность его генома и эволюцию стафилококков, колонизирующих людей». Журнал бактериологии. 187 (21): 7292–308. Дои:10.1128 / JB.187.21.7292-7308.2005. ЧВК 1272970. PMID 16237012.
  18. ^ а б Степлтон П.Д., Тейлор П.В. (15 февраля 2002 г.). «Устойчивость к метициллину у Staphylococcus aureus: механизмы и модуляция». Научный прогресс. 85 (Pt 1): 57–72. Дои:10.3184/003685002783238870. ЧВК 2065735. PMID 11969119.
  19. ^ Рид П., Вейга Х, Хорхе А.М., Террак М., Пинхо М.Г. (май 2011 г.). «Монофункциональные трансгликозилазы не являются необходимыми для синтеза клеточной стенки Staphylococcus aureus». Журнал бактериологии. 193 (10): 2549–56. Дои:10.1128 / JB.01474-10. ЧВК 3133172. PMID 21441517.
  20. ^ а б Пинхо М.Г., де Ленкаср Х., Томаш А. (сентябрь 2001 г.). «Приобретенный и нативный пенициллин-связывающий белок взаимодействуют в построении клеточной стенки устойчивых к лекарствам стафилококков». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (19): 10886–91. Дои:10.1073 / пнас.191260798. ЧВК 58569. PMID 11517340.
  21. ^ а б Guignard B, Entenza JM, Moreillon P (октябрь 2005 г.). «Бета-лактамы против метициллинрезистентного золотистого стафилококка». Текущее мнение в фармакологии. Противомикробные препараты / Новые технологии. 5 (5): 479–89. Дои:10.1016 / j.coph.2005.06.002. PMID 16095969.
  22. ^ Хубер Дж., Дональд Р.Г., Ли С.Х., Ярантов Л.В., Сальваторе М.Дж., Мэн Икс, Художник Р., Ониши Р.Х., Окчи Дж., Дорсо К., Янг К., Парк Ю.В., Сквиш С., Шимонифка М.Дж., Уоддел Т.С., Мизель Л., Филлипс Дж. , Ремер Т. (август 2009 г.). «Химическая генетическая идентификация ингибиторов пептидогликана, усиливающих активность карбапенема против метициллин-резистентного Staphylococcus aureus». Химия и биология. 16 (8): 837–48. Дои:10.1016 / j.chembiol.2009.05.012. PMID 19716474.
  23. ^ Бернал П., Лемер С., Пинхо М.Г., Mobashery S, Хайндс Дж., Тейлор П.В. (июль 2010 г.). «Введение галлата эпикатехина в цитоплазматическую мембрану метициллин-резистентного Staphylococcus aureus нарушает опосредованную пенициллин-связывающим белком (PBP) 2a устойчивость к бета-лактаму путем делокализации PBP2». Журнал биологической химии. 285 (31): 24055–65. Дои:10.1074 / jbc.M110.114793. ЧВК 2911331. PMID 20516078.
  24. ^ Ли С.Х., Джарантов Л.В., Ван Х., Силлаотс С., Ченг Х., Мередит К.С., Томпсон Дж., Ремер Т. (ноябрь 2011 г.). «Антагонизм сетей химического генетического взаимодействия повторно сенсибилизирует MRSA к β-лактамным антибиотикам». Химия и биология. 18 (11): 1379–89. Дои:10.1016 / j.chembiol.2011.08.015. PMID 22118672.
  25. ^ Memmi G, Filipe SR, Pinho MG, Fu Z, Cheung A (ноябрь 2008 г.). «Staphylococcus aureus PBP4 необходим для устойчивости к бета-лактамам внебольничных устойчивых к метициллину штаммов». Противомикробные препараты и химиотерапия. 52 (11): 3955–66. Дои:10.1128 / AAC.00049-08. ЧВК 2573147. PMID 18725435.
  26. ^ Фуда С., Суворов М., Ши К., Хесек Д., Ли М., Mobashery S (июль 2007 г.). «Общие функциональные признаки между продуктом гена mecA Staphylococcus sciuri и пенициллин-связывающим белком 2a метициллин-устойчивого Staphylococcus aureus». Биохимия. 46 (27): 8050–7. Дои:10.1021 / bi7004587. PMID 17567045.
  27. ^ Северин А., Ву С.В., Табей К., Томаш А. (октябрь 2005 г.). «Высокий уровень устойчивости к бета-лактамам и синтез клеточной стенки, катализируемый гомологом mecA Staphylococcus sciuri, введенным в Staphylococcus aureus». Журнал бактериологии. 187 (19): 6651–8. Дои:10.1128 / JB.187.19.6651-6658.2005. ЧВК 1251583. PMID 16166526.
  28. ^ Цубакишита С., Кувахара-Араи К., Сасаки Т., Хирамацу К. (октябрь 2010 г.). «Происхождение и молекулярная эволюция детерминанты устойчивости к метициллину стафилококков». Противомикробные препараты и химиотерапия. 54 (10): 4352–9. Дои:10.1128 / AAC.00356-10. ЧВК 2944575. PMID 20679504.

внешняя ссылка