WikiDer > Белок гриппа NS1

NS1 influenza protein

В Белок гриппа NS1 (NS1) - это вирусный неструктурный белок кодируется сегментами гена NS типа А, B и C грипп вирусы. Этот сегмент также кодирует ядерный экспортный белок (NEP), формально называемый Белок NS2, который опосредует экспорт вируса гриппа рибонуклеопротеин (RNP) комплексы из ядра, где они собираются.[1][2]

Характеристики

NS1 вируса гриппа A представляет собой белок 26000 дальтон. Предотвращает полиаденилирование клеточного мРНК для обхода противовирусных ответов хозяина, например созревания и трансляции мРНК интерферона. NS1 может также ингибировать сплайсинг пре-мРНК путем связывания с областью выступа-стебля в малой ядерной РНК U6 (мяРНК).[3] Кроме того, NS1, вероятно, способен подавлять интерферон ответ в инфицированной вирусом клетке, ведущий к сохранению производства вируса.[4]

NS1 также связывает дцРНК. Анализы связывания с мутантами белка NS1 установили, что РНК-связывающий домен белка NS1 необходим для связывания с дцРНК, а также для связывания с полиА и U6 мяРНК. Кроме того, дцРНК конкурировала с мяРНК U6 за связывание с белком NS1, что согласуется с тем, что обе РНК имеют один и тот же сайт связывания на белке. Вследствие связывания с дцРНК белок NS1 блокирует активацию белка, активированного дцРНК. киназа (PKR) in vitro. Эта киназа фосфорилирует альфа-субъединицу эукариотического фактора инициации трансляции 2 (elF-2 альфа), что приводит к снижению скорости инициации перевод.[3] В отсутствие NS1 этот путь ингибируется во время противовирусного ответа, чтобы остановить трансляцию всех белков - таким образом, останавливая синтез вирусных белков; однако белок NS1 вируса гриппа является агентом, который обходит защитные механизмы хозяина и позволяет транскрипции вирусного гена.

Белок NS1 можно разделить на N терминал (Связывание РНК) домен и Терминал C (эффекторный домен). Связывающий домен РНК способен нацеливаться RIG-I, и, следовательно, предотвратить активацию индукции интерферон ответы. В эффекторном домене он взаимодействует и ингибирует фактор специфичности расщепления и полиаденилирования (CPSF30). CPSF30 является частью пути процессинга клеточной мРНК, и его ингибирование приводит к неспособности клеточной мРНК экспортироваться за пределы ядра для трансляции, тем самым препятствуя способности клетки-хозяина продуцировать Гены, стимулированные интерфероном.[5]

Птичий

Белок NS1 высокопатогенной птицы H5N1 В настоящее время считается, что вирусы, циркулирующие среди домашних птиц и водоплавающих птиц в Юго-Восточной Азии, ответственны за повышенную вирулентность этого штамма. H5N1 NS1 характеризуется одной заменой аминокислоты в положении 92. Изменив аминокислоту с глутаминовой кислоты на аспарагиновую кислоту, исследователи смогли нейтрализовать эффект NS1 H5N1. Это изменение одной аминокислоты в гене NS1 значительно увеличило патогенность вируса гриппа H5N1.[6] Однако влияние остатка 92 на функцию H5N1 NS1 представляется сомнительным, как отмечают редакторы Nature Medicine:

В указанной выше статье первоначально сообщалось, что вирусы H5N1 устойчивы к интерферону в клеточной линии SJPL.[6] Редакция хотела бы предупредить наших читателей о трех фактах, которые могут повлиять на этот вывод. Во-первых, Нгунджири и другие. [7] недавно обнаружили, что аликвоты клеточной линии SJPL, полученные из Американской коллекции типовых культур, были сильно загрязнены микоплазмой. Хотя микоплазменный статус клеток, использованных в оригинальной статье, неизвестен, нельзя исключить, что они были заражены. Во-вторых, первоначально сообщалось, что клетки SJPL имеют свиное происхождение, но недавний анализ[8] указал, что они обезьяньего происхождения. В-третьих, Нгунджири и другие.[7] обнаружили, что вирусы H5N1 чувствительны к интерферонам во всех тестируемых клеточных линиях различных видов.[9]

Патогенность

Тот факт, что NS1 участвует в патогенности вирусов гриппа А, делает его хорошей мишенью для ослабления этих вирусов. Несколько исследований показали, что вирусы гриппа с частичными делециями в белках NS1 ослаблены и не вызывают заболевания, но вызывают защитный иммунный ответ у разных видов, включая мышей,[10][11] свиньи,[12][13] лошади,[14] птицы[15] и макаки.[16] Хотя уже более десяти лет известно, что вирусы гриппа с частичными делециями в белках NS1 ослаблены, все, кроме одного[17] Варианты укорочения NS1 вирусов гриппа А были получены мутагенезом in vitro. Ван и другие. позже продемонстрировал, что естественно усеченный вариант [17] имел склонность генерировать новые варианты при переходе in ovo.[18] Примечательно, что новые варианты были отличными кандидатами на живую аттенуированную вакцину против гриппа.[18] Способность ослаблять вирусы гриппа путем укорочения белка NS1 представляет собой новый подход к разработке и разработке живых аттенуированных противогриппозных вакцин следующего поколения как для домашней птицы, так и для людей.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Белки вирусов гриппа B и C NEP (NS2) обладают ядерной экспортной активностью Журнал вирусологии, август 2001 г., стр. 7375-7383, т. 75, №16
  2. ^ О'Нил Р. Э., Талон Дж, Палезе П. (1998). «NEP вируса гриппа (белок NS2) опосредует ядерный экспорт вирусных рибонуклеопротеидов». EMBO J. 17 (1): 288–296. Дои:10.1093 / emboj / 17.1.288. ЧВК 1170379. PMID 9427762.
  3. ^ а б Lu, Y et al., 1995. Связывание белка NS1 вируса гриппа с двухцепочечной РНК ингибирует активацию протеинкиназы, которая фосфорилирует фактор инициации трансляции elF-2. Вирусология. 1995 декабрь 1; 214 (1): 222-8.
  4. ^ Кумар К.Ю., Шривастава С.П., Кауфман Р.Дж. (февраль 1999 г.). «Двухцепочечная РНК-активированная протеинкиназа (PKR) негативно регулируется 60S рибосомным субъединицей белка L18». Mol Cell Biol. 19 (2): 1116–25. Дои:10.1128 / mcb.19.2.1116. ЧВК 116041. PMID 9891046.
  5. ^ Хейл BG1, Рэндалл Р.Э., Ортин Дж., Джексон Д. (2008). «Многофункциональный белок NS1 вирусов гриппа А». Дж. Ген Вирол. 89 (10): 2359–76. Дои:10.1099 / vir.0.2008 / 004606-0. PMID 18796704.
  6. ^ а б Seo SH, Hoffmann E, Webster RG (2002). «Летальные вирусы гриппа H5N1 избегают ответов хозяина против вирусных цитокинов». Nat. Med. 8 (9): 950–4. Дои:10,1038 / нм757. PMID 12195436. S2CID 8293109.
  7. ^ а б Нгунджири Дж. М., Мохни К. Н., Секеллик М. Дж., Шульц-Черри С., Вебстер Р. Г., Маркус П. И. (2012). «Летальные вирусы гриппа H5N1 не устойчивы к действию интерферона в клетках человека, обезьяны, свиньи или курицы». Природа Медицина. 18 (10): 1456–1457. Дои:10,1038 / нм.2879. PMID 23042343. S2CID 205389804.
  8. ^ Silversides DW, Music N, Jacques M, Gagnon CA, Webby R (2010). «Исследование видового происхождения эпителиальной клеточной линии свиных легких св. Иуды (SJPL), доступное исследователям». Дж. Вирол. 84 (10): 5454–5. Дои:10.1128 / jvi.00042-10. ЧВК 2863845. PMID 20200241.
  9. ^ (2012) Природа Медицина 18: 1592
  10. ^ Хай Р., Мартинес-Собридо Л., Фрейзер К. А., Эйллон Дж., Гарсия-Састре А., Палезе П. (2008). «Усеченные по NS1 мутанты вируса гриппа B: подход с использованием живой аттенуированной вакцины». J Virol. 82 (21): 10580–10590. Дои:10.1128 / jvi.01213-08. ЧВК 2573209. PMID 18768976.
  11. ^ Talon J, Salvatore M, O'Neill RE, Nakaya Y, Zheng H, Muster T., Garcia-Sastre A, Palese P (2000). «Вирусы гриппа A и B, экспрессирующие измененные белки NS1: подход к вакцине». Proc Natl Acad Sci U S A. 97 (8): 4309–4314. Bibcode:2000PNAS ... 97.4309T. Дои:10.1073 / pnas.070525997. ЧВК 18238. PMID 10725408.
  12. ^ Солорзано А., Уэбби Р. Дж., Лагер К. М., Янке Б. Х., Гарсия-Састре А., Рихт Дж. А. (2005). «Мутации в белке NS1 вируса гриппа свиней ухудшают антиинтерфероновую активность и вызывают ослабление у свиней». J Virol. 79 (12): 7535–7543. Дои:10.1128 / jvi.79.12.7535-7543.2005. ЧВК 1143661. PMID 15919908.
  13. ^ Винсент А.Л., Ма В., Лагер К.М., Янке Б.Х., Уэбби Р.Дж., Гарсия-Састре А., Рихт Дж. А. (2007). «Эффективность интраназального введения усеченной NS1 модифицированной живой вакцины против вируса гриппа свиней». Вакцина. 25 (47): 7999–8009. Дои:10.1016 / j.vaccine.2007.09.019. ЧВК 2099695. PMID 17933442.
  14. ^ Quinlivan M, Zamarin D, Garcia-Sastre A, Cullinane A, Chambers T, Palese P (2005). «Ослабление вирусов гриппа лошадей за счет усечения белка NS1». J Virol. 79 (13): 8431–8439. Дои:10.1128 / jvi.79.13.8431-8439.2005. ЧВК 1143746. PMID 15956587.
  15. ^ Стил Дж., Лоуэн А.С., Пена Л., Анхель М., Солорзано А., Альбрехт Р., Перес Д. Р., Гарсия-Састре А., Палезе П. (2009). «Живые аттенуированные вирусы гриппа, содержащие укороченные NS1 в качестве кандидатов в вакцины против высокопатогенного птичьего гриппа H5N1». Журнал вирусологии. 83 (4): 1742–1753. Дои:10.1128 / jvi.01920-08. ЧВК 2643794. PMID 19073731.
  16. ^ Баскин С.Р., Билефельдт-Оманн Х., Гарсия-Састре А., Тумпи TM, Хувен Н. Ван, Картер В.С., Томас М.Дж., Пролл С., Солорзано А., Биллхарц Р., Форнек Дж.Л., Томас С., СН Чен, Кларк Э.А., Мурали-Кришна К., Катце MG (2007). «Функциональный геномный и серологический анализ защитного иммунного ответа в результате вакцинации макак вирусом гриппа, усеченным NS1». J Virol. 81 (21): 11817–11827. Дои:10.1128 / jvi.00590-07. ЧВК 2168783. PMID 17715226.
  17. ^ а б Гарсиа-Састре А., Егоров А., Матасов Д., Брандт С., Леви Д. Е., Дурбин Дж. Э., Палезе П., Мустер Т. (1998). «Вирус гриппа A, лишенный гена NS1, реплицируется в интерферон-дефицитных системах». Вирусология. 252 (2): 324–30. Дои:10.1006 / viro.1998.9508. PMID 9878611.
  18. ^ а б Ван Л., Суарес Д.Л., Пантин-Джеквуд М., Мибаяши М., Гарсия-Састре А., Саиф Ю.М., Ли К.В. (2008). «Характеристика вариантов вируса гриппа с различными размерами неструктурных (NS) генов и их потенциал в качестве живой вакцины против гриппа для домашней птицы». Вакцина. 26 (29–30): 3580–3586. Дои:10.1016 / j.vaccine.2008.05.001. ЧВК 2785844. PMID 18539366.

внешняя ссылка