WikiDer > Окадаиновая кислота

Okadaic acid
Окадаиновая кислота
Okadaic acid.svg
Имена
Название ИЮПАК
(2р)-3-[(2S,6р,8S,11р)-2-[(E,1р)-3-[(2S,2р,4р, 4аS,6р, 8ар) -4-гидрокси-2 - [(1S,3S) -1-гидрокси-3 - [(2S,3р,6S) -3-метил-1,7-диоксаспиро [5.5] ундекан-2-ил] бутил] -3-метилен-спиро [4a, 7,8,8a-тетрагидро-4ЧАС-пирано [2,3-e] пиран-6,5'-тетрагидрофуран] -2'-ил] -1-метилпроп-2-енил] -11-гидрокси-4-метил-1,7-диоксаспиро [ 5.5] ундец-4-ен-8-ил] -2-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Другие имена
9,10-дипитио-9,10-дидегидроакантифолицин
Идентификаторы
3D модель (JSmol)
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.116.145 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
MeSHКислота Окадаиновая кислота
UNII
Характеристики
C44ЧАС68О13
Молярная масса805.015 г · моль−1
Температура плавления164–166 ° С
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Окадаиновая кислота, С44ЧАС68О13, это токсин, вырабатываемый несколькими видами динофлагелляты, и, как известно, накапливается как в морских губки и моллюски.[1] Одна из основных причин диарейное отравление моллюсками, окадаиновая кислота является мощным ингибитором специфического белка фосфатазы и, как известно, оказывает множество негативных эффектов на клетки.[2][3] А поликетид, полиэфир производная от C38 жирная кислота, окадаиновая кислота и другие члены ее семейства пролили свет на многие биологические процессы, связанные с динофлагеллетами. поликетидный синтез а также роль белка фосфатазы в рост клеток.[4][5][6]

История

Еще в 1961 г. желудочно-кишечные расстройства после употребления вареных мидий появились как в Нидерландах, так и в Лос-Лагосе. Были предприняты попытки определить источник симптомов, однако они не смогли выяснить истинного виновника, вместо этого указали на вид микропланктонический динофлагелляты.[1] Летом конца 1970-х годов серия пищевое отравление вспышки в Японии привели к открытию нового типа отравления моллюсками. Названный в честь наиболее заметных симптомов, новый Диарейное отравление моллюсками (DSP) затронула только северную часть Хонсю в 1976 г., однако к 1977 г. в крупных городах, таких как Токио и Иокогама пострадали. Исследования моллюсков, потребляемых в пораженных регионах, показали, что жирорастворимый токсин был ответственен за 164 задокументированных случая, и этот токсин был обнаружен в мидиях и гребешках, собранных в Префектура Мияги.[7] На северо-востоке Японии существовала легенда, что во время сезона павловния цветы, моллюски могут быть ядовитыми. Исследования, проведенные после этой вспышки, показали, что токсичность этих мидий и морских гребешков проявлялась и увеличивалась в течение июня и июля и почти исчезла в период с августа по октябрь.[7][8]

В другом месте в Японии в 1975 году фармацевтическая компания Fujisawa заметила, что экстракт черной губки, Галихондрия окадай, был мощным цитотоксин, и был назван Галихондрин-А. В 1981 году структура одного такого токсина, окадаиновой кислоты, была определена после того, как он был извлечен из черной губки в Японии, Галихондрия окадай, в честь которого и был назван, и губка в Флорида-Кис, Halichondria melanodocia. Окадаиновая кислота подтолкнула к исследованиям как ее цитотоксический особенность и за то, что он был первым морским ионофор.[9][10]

Один из токсичных виновников DSP, динофизитоксин-1 (DTX-1), названный в честь одного из организмов, участвующих в его производстве, Динофиз FortiiНесколько лет спустя сравнили и показали, что он очень химически похож на окадаиновую кислоту, а сама окадаиновая кислота была вовлечена в DSP примерно в то же время.[8] С момента его первого открытия сообщения о DSP распространились по всему миру, особенно в Японии, Южной Америке и Европе.[3][11]

Синтез

Производные

Окадаиновая кислота (OA) и ее производные, динофизитоксины (DTX), являются членами группы молекул, называемых поликетиды. Сложная структура этих молекул включает несколько спирокеталивместе с слитными эфирные кольца.[1][5]

Структуры окадаиновой кислоты и динофизитоксинов

Биосинтез

Будучи поликетидами, семейство молекул окадаиновой кислоты синтезируется динофлагелляты через поликетидсинтаза (ПКС). Однако в отличие от большинства поликетидов группа динофлагеллат поликетидов претерпевает множество необычных модификаций. Окадаиновая кислота и ее производные являются одними из наиболее хорошо изученных из этих поликетидов, и исследования этих молекул с помощью изотопная маркировка помог прояснить некоторые из этих изменений.[6][12]

Окадаиновая кислота образуется из стартового блока гликолят, найденные при атомах углерода 37 и 38, и все последующие атомы углерода в цепи происходят из ацетат. Поскольку синтез поликетида аналогичен синтез жирных кислотво время удлинения цепи молекула может подвергаться восстановлению кетона, дегидратации и восстановлению олефина. Невыполнение одного или нескольких из этих трех шагов в сочетании с несколькими необычными реакциями - вот что делает возможным образование функциональность окадаиновой кислоты. Удаление и добавление углерода в альфа- и бета-положениях включают другие преобразования, присутствующие в биосинтезе окадаиновой кислоты.[6]

Удаление углерода происходит посредством Перестановка Фаворского и последующие декарбоксилирование. Атака кетона в растущей цепи ацетатами, связанными с ферментом, и последующее декарбоксилирование / дегидратация приводит к олефин замена кетона при альфа- и бета-алкилировании. После этого олефин может изомеризоваться в более термодинамически стабильные положения или может быть активирован для циклизации с получением природного продукта.[6]

Лабораторные синтезы

Синтез Окадаиновой кислоты Изобе.

На сегодняшний день проведено несколько исследований синтез окадаиновой кислоты и ее производных. 3 общий синтез окадаиновой кислоты, а также многие другие формальные синтезы и несколько полных синтезов других динофизитоксинов. Первый полный синтез окадаиновой кислоты был завершен в 1986 году Изобе и др., Всего через 5 лет после того, как была выяснена структура молекулы. Следующие два проекта были завершены в 1997 и 1998 годах группами Форсайта и Лея соответственно.[5][13][14][15]

В синтезе Изобе молекула была разбита на 3 части, вдоль связей C14-C15 и связей C27-C28. Это сформировало фрагменты A, B и C, которые были синтезированы отдельно, после чего фрагменты B и C были объединены, а затем объединены с фрагментом A. Этот синтез состоял из 106 шагов, при этом самая длинная линейная последовательность 54 ступени. Все предшественники всех трех фрагментов были глюкоза производные, полученные из хиральный бассейн. Спирокетали были получены из кетоновых диолов-предшественников и поэтому образовывались термически в кислоте.[5][13][16]

Синтез Окадайовой кислоты Форсайтом.

Подобно синтезу Изобе, синтез Форсайта стремился сократить количество шагов и увеличить потенциал для проектирования аналоги поздно в синтезе. Для этого Forsyth et al. спроектировал синтез, чтобы учесть структурные изменения и установку важных функциональных групп до объединения больших частей. Их результирующий синтез имел выход 3% с 26 стадиями в самой длинной линейной последовательности. Как и выше, спирокетализацию проводили термодинамически с введением кислоты.[5][14]

Синтез Лея окадаиновой кислоты.

Синтез Лея окадаиновой кислоты больше всего не похож на своих предшественников, хотя он все еще содержит похожие мотивы. Как и другие, этот синтез разделил окадаиновую кислоту на три компонента по ациклическим сегментам. Однако, разработанный для демонстрации новых методов, разработанных в их группе, синтез Лея включал формирование спирокеталей с использованием (дифенилфосфиноксид) -тетрагидрофурана и (фенилсульфонил) -тетрагидропиранов, что позволило создать более мягкие условия. Как и в предыдущем случае, часть стереохимия в молекуле задавали исходные материалы, полученные из хиральный бассейн, в этом случае манноза.[5][15]

Биология

Механизм действия

Окадаиновая кислота (ОА) и ее родственники, как известно, сильно ингибируют белок. фосфатазы, конкретно серин / треонин фосфатазы.[5] Кроме того, из 4 таких фосфатаз окадаиновая кислота и ее родственники конкретно нацелены на протеинфосфатаза 1 (PP1) и протеинфосфатаза 2А (PP2A), за исключением двух других, с константы диссоциации для двух белков 150 нМ и 30 пМ соответственно.[16] Из-за этого этот класс молекул был использован для изучения действия этих фосфатаз в клетках.[16][17] Как только ОА связывается с белком (белками) фосфатазы, это приводит к гиперфосфорилирование специфических белков в пораженной клетке, что, в свою очередь, снижает контроль над секрецией натрия и проницаемостью клетки для растворенных веществ.[18] Было протестировано сродство между окадаевой кислотой и ее производными и PP2A, и было показано, что единственное производное с более низким константа диссоциации, а значит и выше близость, был DTX1, который оказался в 1,6 раза сильнее.[3][16] Кроме того, с целью определения токсичности смесей различных производных окадаиновой кислоты были изучены факторы ингибирующей эквивалентности для родственников окадаиновой кислоты. В PP2A дикого типа ингибирующая эквивалентность по отношению к окадаиновой кислоте составляла 0,9 для DTX-1 и 0,6 для DTX-2.[18]

Токсикология

Основной путь воздействия DSP от окадаиновой кислоты и ее родственников через потребление моллюски. Первоначально было показано, что токсичные агенты, ответственные за DSP, как правило, наиболее сконцентрированы в гепатопанкреас, за которым следует жабры для некоторых моллюсков.[1][7][19] Симптомы диарейного отравления моллюсками включают сильную диарею и сильные боли в животе, редко тошноту и рвоту, и они, как правило, возникают в любое время между 30 минутами и максимум 12 часами после употребления токсичных моллюсков.[7][11] Было подсчитано, что для возникновения диарейного эффекта у взрослых людей требуется примерно 40 мкг окадаиновой кислоты.[3]

Медицинское использование

Из-за его ингибирующего действия в фосфатазыОкадаиновая кислота зарекомендовала себя в медицине для множества потенциальных применений. Во время своего первоначального открытия окадаиновая кислота, в частности неочищенный исходный экстракт, продемонстрировала сильное ингибирование рак клеток, поэтому первоначальный интерес к семейству молекул был сосредоточен вокруг этой особенности.[8][9] Однако было показано, что более цитотоксический компонент Х. Окадай был фактически отдельным семейством соединений, Галихондрины, и как таковые исследования цитотоксичность окадаиновой кислоты уменьшилось.[5] Тем не менее, уникальная функция окадаиновой кислоты в клетках поддерживает биологический интерес к молекуле. Было показано, что окадаиновая кислота обладает нейротоксическим, иммунотоксическим и эмбриотоксическим действием.[3][20] Кроме того, при двухэтапном канцерогенезе кожи мышей было показано, что эта молекула и ее родственники обладают способствующими опухоли эффектами. Из-за этого было изучено влияние окадаиновой кислоты на болезнь Альцгеймера, СПИД, диабет и другие болезни человека.[3][4][20]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d Reguera, B .; Riobo, P .; Родригес, Ф .; Diaz, P.A .; Pizarro, G .; Paz, B .; Franco, J.M .; Бланко, Дж. (Январь 2014 г.). «Токсины динофиза: возбудители, распространение и судьба моллюсков». Март Наркотики. 12 (1): 394–461. Дои:10.3390 / md12010394. ЧВК 3917280. PMID 24447996.
  2. ^ Holmes, C.F.B .; Luu, H. A .; Carrier, F .; Шмитц, Ф. Дж. (1990). «Ингибирование протеинфосфатаз-1 и -2A с помощью акантифолицина: сравнение с диарейными токсинами моллюсков и идентификация области окадаиновой кислоты, важной для ингибирования фосфатазы». FEBS Lett. 270 (1–2): 216–218. Дои:10.1016 / 0014-5793 (90) 81271-О. PMID 2171991.
  3. ^ а б c d е ж Valdiglesias, V .; Прего-Фаральдо, М. В .; Pasaro, E .; Мендес, Дж; Лаффон, Б. (2013). «Окадаиновая кислота: больше, чем диарейный токсин». Март Наркотики. 11 (11): 4328–4349. Дои:10.3390 / md11114328. ЧВК 3853731. PMID 24184795.
  4. ^ а б Garcia, A .; Cayla, X .; Guergnon, J .; Dessauge, F .; Больница, В .; Rebollo, M. P .; Fleischer, A .; Реболло, А. (2003). «Серин / треониновые протеинфосфатазы PP1 и PP2A играют ключевую роль в апоптозе». Биохимия. 85 (8): 721–726. Дои:10.1016 / j.biochi.2003.09.004. PMID 14585537.
  5. ^ а б c d е ж грамм час Dounay, A.B .; Форсайт, К. Дж. (2002). «Окадаиновая кислота: архетипический ингибитор серин / треониновой протеинфосфатазы». Curr. Med. Chem. 9 (22): 1939–1980. Дои:10.2174/0929867023368791. PMID 12369865.
  6. ^ а б c d Van Wagoner, R.M .; Satake, M .; Райт, Дж. Л. С. (2014). «Биосинтез поликетидов у динофтагеллят: чем он отличается?». Nat. Prod. Представитель. 31 (9): 1101–1137. Дои:10.1039 / c4np00016a. PMID 24930430.
  7. ^ а б c d Ясумото, Т .; Oshima, Y .; Ямагути М. (1978). «Возникновение нового вида отравления моллюсками в районе Тохоку». Бык. Jpn. Soc. Sci. Рыбы. 44 (11): 1249–1255. Дои:10.2331 / suisan.44.1249.
  8. ^ а б c Ясумото, Т .; Мурата, М .; Oshima, Y .; Сано, М .; Мацумото, Г.К .; Кларди, Дж. (1985). «Диарейные токсины моллюсков». Тетраэдр. 41 (6): 1019–1025. Дои:10.1016 / s0040-4020 (01) 96469-5.
  9. ^ а б Tachibana, K .; Scheuer, P.J .; Tsukitani, Y .; Kikuchi, H .; Vanengen, D .; Clardy, J .; Gopichand, Y .; Шмитц, Ф. Дж. (1981). «Окадаиновая кислота, цитотоксический полиэфир из двух морских губок из рода Halichondria». Варенье. Chem. Soc. 103 (9): 2469–2471. Дои:10.1021 / ja00399a082.
  10. ^ Shibata, S .; Ishida, Y .; Kitano, H .; Ohizumi, Y .; Habon, J .; Tsukitani, Y .; Кикучи, Х. (1982). «КОНТРАКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ОКАДАИНОВОЙ КИСЛОТЫ, НОВОГО ИОНОФОРПОДОБНОГО ВЕЩЕСТВА ИЗ ЧЕРНОЙ ГУБКИ, НА ИЗОЛИРОВАННЫЕ ГЛАДКИЕ МЫШЦЫ В УСЛОВИЯХ ДЕФИЦИТА КАМЕРЫ». J. Pharmacol. Exp. Ther. 223 (1): 135–143.
  11. ^ а б Scoging, A .; Бахл, М. (1998). «Диарейное отравление моллюсками в Великобритании». Ланцет. 352 (9122): 117. Дои:10.1016 / S0140-6736 (98) 85023-X. PMID 9672285.
  12. ^ Вайсман, К. Дж. (2009). «Глава 1 Введение в биосинтез поликетидов». Методы Энзимол. Методы в энзимологии. 459: 3–16. Дои:10.1016 / S0076-6879 (09) 04601-1. ISBN 9780123745910. PMID 19362633.
  13. ^ а б Isobe, M .; Ichikawa, Y .; Гото, Т. (1986). «Синтетические исследования морских токсичных полиэфиров [5], полный синтез окадаиновой кислоты». Tetrahedron Lett. 27 (8): 963–966. Дои:10.1016 / S0040-4039 (00) 84149-0.
  14. ^ а б Forsyth, C.J .; Sabes, S. F .; Урбанек, Р. А. (1997). «Эффективный полный синтез окадаиновой кислоты». Варенье. Chem. Soc. 119 (35): 8381–8382. Дои:10.1021 / ja9715206.
  15. ^ а б Ley, S. V .; Humphries, A.C .; Eick, H .; Downham, R .; Росс, А. Р .; Boyce, R.J .; Pavey, J. B.J .; Петрушка, J. ​​(1998). «Полный синтез ингибитора протеинфосфатазы окадаиновой кислоты». J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (23): 3907–3912. Дои:10.1039 / A807957I.
  16. ^ а б c d Takai, A .; Мурата, М .; Torigoe, K .; Isobe, M .; Mieskes, G .; Ясумото, Т. (1992). «Ингибирующее действие производных окадаиновой кислоты на протеинфосфатазы. Исследование взаимосвязи структура-сродство». Biochem. J. 284 (2): 539–544. Дои:10.1042 / bj2840539. ЧВК 1132671. PMID 1318034.
  17. ^ Dawson, J. F .; Холмс, К. Ф. (1999). «Молекулярные механизмы, лежащие в основе ингибирования протеинфосфатаз морскими токсинами». Передний. Biosci. 4 (1–3): D646-58. Дои:10.2741 / Доусон. PMID 10502549.
  18. ^ а б Garibo, D .; de la Iglesia, P .; Diogène, J; Кампас, М. (2013). «Факторы эквивалентности ингибирования для Dinophysistoxin-1 и Dinophysistoxin-2 в анализах протеинфосфатазы: применимость к анализу образцов моллюсков и сравнению с LC-MS / MS». J. Agric. Food Chem. 61 (10): 2572–2579. Дои:10.1021 / jf305334n. PMID 23406170.
  19. ^ Сузуки, Т .; Игараси, Т .; Ichimi, K .; Watai, M .; Сузуки, М .; Ogiso, E .; Ясумото, Т. (2005). «Кинетика диарейных токсинов отравления моллюсков, окадаиновой кислоты, динофизитоксина-1, пектенотоксина-6 и йессотоксина в морских гребешках Patinopecten yessoensis». Наука о рыболовстве. 71 (4): 948–955. Дои:10.1111 / j.1444-2906.2005.01049.x.
  20. ^ а б Камат, П. К .; Rai, S .; Swarnkar, S .; Шукла, Р .; Нат, К. (2014). «Молекулярный и клеточный механизм нейротоксичности, вызванной окадаиновой кислотой (OKA): новый инструмент для терапевтического применения болезни Альцгеймера». Мол. Нейробиол. 50 (3): 852–865. Дои:10.1007 / s12035-014-8699-4. PMID 24710687.

внешняя ссылка