WikiDer > Рецептор орексина

Orexin receptor
рецептор гипокретина (орексина) 1
Идентификаторы
СимволHCRTR1
Ген NCBI3061
HGNC4848
OMIM602392
RefSeqNM_001525
UniProtO43613
Прочие данные
LocusChr. 1 стр. 33
рецептор гипокретина (орексина) 2
Идентификаторы
СимволHCRTR2
Ген NCBI3062
HGNC4849
OMIM602393
RefSeqNM_001526
UniProtO43614
Прочие данные
LocusChr. 6 p11-q11
Рецептор орексина типа 2
Идентификаторы
СимволOrexin_rec2
PfamPF03827
ИнтерПроIPR004060

В рецептор орексина (также называемый рецептор гипокретина) это Рецептор, связанный с G-белком связывающий нейропептид орексин. Есть два варианта, OX1 и OX2, каждый из которых кодируется другим геном (HCRTR1, HCRTR2).[1]

И то и другое орексин рецепторы обладают схожей фармакологией - 2 пептида орексина, орексин-А и орексин-B, привязать к обоим рецепторы и в каждом случае агонист привязка приводит к увеличению внутриклеточный кальций уровни. Однако орексин-B показывает 10-кратную селективность в отношении рецептор орексина типа 2, в то время как орексин-А является равномерный у обоих рецепторов.[2]

Несколько антагонисты рецепторов орексина находятся в разработке для потенциального использования при нарушениях сна.[3] Первый из них, Суворексант, присутствует на рынке США с 2015 года.[4] Есть два орексина агонисты в разработке.[5]

Синтетические лиганды

Несколько препаратов[6] действующие на систему орексина находятся в стадии разработки, либо агонисты орексина для лечения таких состояний, как нарколепсия, или антагонисты орексина для бессонница. В августе 2015 года Нагахара и др. опубликовали свою работу по синтезу первого агониста HCRT / OX2R, соединения 26, с хорошей эффективностью и селективностью.[7]

Нет нейропептид агонисты пока доступны, хотя синтетический Орексин-А полипептид был доступен в виде назального спрея и испытан на обезьянах. Один непептидный антагонист в настоящее время доступен в США, Merck's суворексант (Белсомра) ,;[8] два дополнительных агента находятся в разработке: SB-649,868 - пользователем GlaxoSmithKline, от нарушений сна, и ACT-462206, в настоящее время проходящий клинические испытания на людях.[9] Еще один препарат в разработке, альморексант (ACT-078573) автор: Актелион, был оставлен из-за побочных эффектов.

Наиболее лиганды До сих пор на систему орексина действуют полипептиды, модифицированные на основе эндогенных агонистов орексина-A и орексина-B, однако существуют некоторые селективные по подтипу непептидные антагонисты, доступные для исследовательских целей.

  • SB-334,867 - селективный OX1 антагонист
  • SB-408,124 - селективный OX1 антагонист
  • TCS-OX2-29 - селективный OX2 антагонист
  • EMPA (N-Этил-2 - [(6-метоксипиридин-3-ил) - (толуол-2-сульфонил) амино] -N-пиридин-3-илметилацетамид) - селективный OX2 антагонист
  • RTIOX-276 - селективный OX1 антагонист

использованная литература

  1. ^ Спинацци Р., Андрейс П.Г., Росси Г.П., Нуссдорфер Г.Г. (2006). «Орексины в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси». Pharmacol. Rev. 58 (1): 46–57. Дои:10.1124 / пр.58.1.4. PMID 16507882. S2CID 17941978.
  2. ^ Смарт Д., Джерман Дж. К., Бро С. Дж., Раштон С. Л., Мердок П. Р., Джевитт Ф., Эльшурбаджи Н. А., Эллис К. Э., Миддлмисс Д. Н., Браун Ф. (сентябрь 1999 г.). «Характеристика фармакологии рекомбинантного человеческого рецептора орексина в клеточной линии яичника китайского хомячка с использованием FLIPR». Br. J. Pharmacol. 128 (1): 1–3. Дои:10.1038 / sj.bjp.0702780. ЧВК 1571615. PMID 10498827.
  3. ^ Инь Дж., Мобарек Дж. К., Колб П., Розенбаум Д. М. (декабрь 2014 г.). "Кристаллическая структура рецептора орексина Ox2 человека, связанного с лекарством от бессонницы суворексантом". Природа. 519 (7542): 247–250. Дои:10.1038 / природа14035. PMID 25533960. S2CID 4405254.
  4. ^ «Лекарство от бессонницы Belsomra C-IV от Merck теперь доступно в США». Обзор сна. Получено 2019-12-06.
  5. ^ «Новые данные, представленные на Всемирном конгрессе по вопросам сна, демонстрируют первые признаки эффективности TAK-925, селективного агониста рецепторов орексина типа 2 (OX2R), у пациентов с нарколепсией типа 1». www.takeda.com. Получено 2019-12-06.
  6. ^ Хейфец А., Моррис Г.Б., Биггин П.С., Баркер О., Фрайетт Т., Бентли Дж., Халлетт Д., Маниковски Д.П., Пал С., Рейфегерсте Р., Слэк М., Закон Р. (2012). «Изучение рецепторов, связанных с орексином-1 и -2 G-белком, с новыми и опубликованными антагонистами путем моделирования, моделирования молекулярной динамики и сайт-направленного мутагенеза». Биохимия. 51 (15): 3178–3197. Дои:10.1021 / bi300136h. PMID 22448975.
  7. ^ Мэттью Чоу и Мишель Цао (2016). «Система гипокретин / орексин при нарушениях сна: доклинические исследования и клинический прогресс». Nat Sci Sleep. 8: 81–6. Дои:10.2147 / NSS.S76711. ЧВК 4803263. PMID 27051324.CS1 maint: использует параметр авторов (ссылка на сайт)
  8. ^ Baxter CA, Cleator ED, Карел MJ, Edwards JS, Reamer RA, Sheen FJ, Stewart GW, Strotman NA, Wallace DJ (2011). «Первый крупномасштабный синтез MK-4305: двойного антагониста рецептора орексина для лечения расстройства сна». Исследования и разработки в области органических процессов. 15 (2): 367–375. Дои:10.1021 / op1002853.
  9. ^ Хох М., ван Горсель Х, ван Гервен Дж., Дингеманс Дж. (Сентябрь 2014 г.). «Исследование на людях с ACT-462206, новым двойным антагонистом рецепторов орексина, сравнивающее его фармакодинамику с альморексантом». J Clin Pharmacol. 54 (9): 979–86. Дои:10.1002 / jcph.297. PMID 24691844. S2CID 40714628.

внешние ссылки

Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и ИнтерПро: IPR004060