WikiDer > PK-11195 - Википедия

PK-11195 - Wikipedia
ПК-11195
PK-11195.svg
Имена
Название ИЮПАК
N-Бутан-2-ил-1- (2-хлорфенил) -N-метилизохинолин-3-карбоксамид
Другие имена
ПК-11195
Идентификаторы
3D модель (JSmol)
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
UNII
Характеристики
C21ЧАС21ClN2О
Молярная масса352,856 г / моль
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

ПК-11195 представляет собой изохинолинкарбоксамид, который избирательно связывается с периферический бензодиазепиновый рецептор (PBR) (также известный как митохондриальный транслокаторный белок 18 кДа или TSPO). Это один из наиболее часто используемых лигандов PBR из-за его высокого сродства к PBR у всех видов,[1] хотя его начинают заменять более новыми и более селективными лигандами.[2]

Ранние авторадиографические исследования с использованием меченного тритием PK-11195 ([3H] -PK11195) продемонстрировали, что в центральной нервной системе (ЦНС) грызунов он связывается в основном с эпендимными стенками, сосудистым сплетением и обонятельной луковицей. Однако в поврежденной нервной системе наблюдается устойчивое и широко распространенное увеличение связывания [3H] -PK11195. С тех пор было установлено, что сайты связывания находятся на глиальных клетках, включая микроглию, астроциты и инфильтрирующие макрофаги. Связывание [3H] -PK11195 считается полезным инструментом при оценке повреждения нейронов.[3][4]

PK-11195 не только является маркером повреждения нейронов в моделях повреждения ЦНС на животных, но и успешно используется с методами визуализации мозга человека. [11C] (R) -PK11195 был использован в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для визуализации воспаления головного мозга у пациентов с повреждением нейронов. Сообщалось об увеличении связывания [11C] (R) -PK11195 у пациентов с инсультом, травматическое повреждение мозга[5] и у пациентов с хроническими нейродегенеративными состояниями, включая болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона.[6][7]

Первая трехмерная структура раствора с высоким разрешением транслокаторного белка млекопитающих (мыши) (TSPO) в комплексе с его диагностическим лигандом PK11195 была определена с помощью методов ЯМР-спектроскопии учеными из Института биофизической химии им. Макса-Планка в Геттингене, Германия. Март 2014 г.[8] и имеет идентификатор PDB: 2MGY. Было обнаружено, что комплексная стехиометрия составляет 1: 1, поскольку был обнаружен один согласованный набор резонансов лиганда 1H с контактами NOE с пятью трансмембранными спиралями (TM) в верхней цитозольной части белкового канала. Были идентифицированы остатки, участвующие в связывании лиганда, имеющие прямые контакты NOE с лигандом, они следующие: A23, V26, L49, V26, A50, I52, W107, L114, A147, L150. Эти остатки обернуты вокруг лиганда PK11195, образуя стабильный гидрофобный связывающий карман, который также можно рассматривать как гидрофобное ядро ​​комплекса. TSPO млекопитающих в комплексе с диагностическим лигандом является мономерным.

Петля, расположенная между спиралями TM1 и TM2, закрывает вход в пространство между спиралями, в котором связана молекула PK11195. Исследования сайт-направленного мутагенеза mTSPO показали, что область, важная для связывания PK11195, включает аминокислоты с 41 по 51, поскольку делеция этой области приводит к снижению связывания PK11195.[9]

Рекомендации

  1. ^ Pike VW, Halldin C, Crouzel C, Barré L, Nutt DJ, Osman S, Shah F, Turton DR, Waters SL (май 1993 г.). «Радиолиганды для ПЭТ-исследований центральных бензодиазепиновых рецепторов и сайтов связывания PK (периферических бензодиазепинов) - текущее состояние». Ядерная медицина и биология. 20 (4): 503–25. Дои:10.1016/0969-8051(93)90082-6. PMID 8389223.
  2. ^ Doorduin J, de Vries EF, Dierckx RA, Klein HC (2008). «ПЭТ-визуализация периферических бензодиазепиновых рецепторов: мониторинг прогрессирования заболевания и терапевтического ответа при нейродегенеративных расстройствах». Текущий фармацевтический дизайн. 14 (31): 3297–315. Дои:10.2174/138161208786549443. PMID 19075709.
  3. ^ Каньен А., Герхард А., Банати РБ (декабрь 2002 г.). «Визуализация нейровоспаления in vivo». Европейская нейропсихофармакология. 12 (6): 581–6. Дои:10.1016 / s0924-977x (02) 00107-4. PMID 12468021. S2CID 35085112.
  4. ^ Вайсман Б.А., Раве Л. (февраль 2003 г.). «Периферические бензодиазепиновые рецепторы: на изображениях мозга мышей и человека». Журнал нейрохимии. 84 (3): 432–7. Дои:10.1046 / j.1471-4159.2003.01568.x. PMID 12558962. S2CID 38106157.
  5. ^ Folkersma H, Boellaard R, Yaqub M, Kloet RW, Windhorst AD, Lammertsma AA, Vandertop WP, van Berckel BN (2011). «Широко распространенное и продолжительное увеличение связывания (R) - (11) C-PK11195 после черепно-мозговой травмы». J Nucl Med. 52 (8): 1235–9. Дои:10.2967 / JNUMED.110.084061. PMID 21764792.
  6. ^ Тай Ю.Ф., Павезе Н., Герхард А., Тебризи С.Дж., Баркер Р.А., Брукс Д.Д., Пиччини П. (апрель 2007 г.). «Визуализация активации микроглии при болезни Хантингтона». Бюллетень исследований мозга. 72 (2–3): 148–51. Дои:10.1016 / j.brainresbull.2006.10.029. PMID 17352938. S2CID 6395304.
  7. ^ Бартельс А.Л., Лендерс К.Л. (октябрь 2007 г.). «Нейровоспаление в патофизиологии болезни Паркинсона: данные, полученные на животных моделях, в исследованиях in vivo человека с [11C] -PK11195 PET». Двигательные расстройства. 22 (13): 1852–6. Дои:10.1002 / mds.21552. PMID 17592621.
  8. ^ Л. Яремко, М. Яремко, К. Гиллер, С. Беккер, М. Цвекштеттер, Структура митохондриального транслокаторного белка в комплексе с диагностическим лигандом, Science, 343 (2014) 1363-1366
  9. ^ J. Fan, P. Lindemann, M.G. Feuilloley, V. Papadopoulos, Структурная и функциональная эволюция белка-транслокатора (18 кДа), Curr Mol Med, 12 (2012) 369-386