WikiDer > Клетка-предшественник поджелудочной железы

Pancreatic progenitor cell
Клетка-предшественник поджелудочной железы
Mouse pancreatic islet.jpg
Островки поджелудочной железы мыши - потенциальная область, где проживают предшественники поджелудочной железы
Подробности
ПредшественникПередняя кишка энтодерма
Идентификаторы
латинскийCellula pancreaticum praecursoria
THH2.00.01.0.00005
Анатомические термины микроанатомии

Клетки-предшественники поджелудочной железы находятся мультипотентные стволовые клетки происходит из развивающейся передней кишки энтодерма которые обладают способностью дифференцироваться в зависимости от происхождения прародители отвечает за развитие поджелудочная железа.[1][2]

Они дают начало эндокринным и экзокринным клеткам. Экзокринный ячейки составляют ацинарные клетки и протоковые клетки. Эндокринные клетки составляют бета-клетки которые делают инсулин, альфа-клетки которые выделяют глюкагон, дельта-клетки, которые секретируют соматостатин и PP-клетки, которые секретируют панкреатический полипептид.[нужна цитата]

Было показано, что клетки-предшественники поджелудочной железы возникают из клеток, происходящих из развивающейся передней кишки во время развития млекопитающих.[3][4] Было замечено, что у развивающегося эмбриона на стадиях E9.0 - E9.5 имеется кластер клеток, из которых формируется поджелудочная железа. Эти кластеры были охарактеризованы, чтобы показать мультипотентные свойства.[5]

Развитие и дифференцировка клеток-предшественников поджелудочной железы. Обратите внимание на изменяющийся образец выражения маркеров.

Разработка

В поджелудочная железа это орган энтодермального происхождения. В энтодерма входит в тройку ростковые отростки которые составляют развивающиеся эмбрион. Ткань поджелудочной железы берет начало в дорсальной и вентральной частях задней части передней кишки. Их можно наблюдать с E9.0 до E9.5 во время эмбриональное развитие. Слияние этих почек происходит во время вращения развивающейся кишки. Слитная и развитая поджелудочная железа состоит из клеток, секретирующих ферменты поджелудочной железы (экзокринный клетки), клетки, транспортирующие пищеварительные ферменты (клетки протоков) и клетки, продуцирующие гормоны (эндокринный ячеек). Эти эндокринные клетки развиваются в отдельных участках поджелудочной железы, известных как островки.

Схема, иллюстрирующая развитие поджелудочной железы от дорсальной и брюшной зачатков. Во время созревания вентральный зачаток переворачивается на другую сторону кишечной трубки (стрелка), где обычно сливается с дорсальной долей. Дополнительная вентральная доля, которая обычно регрессирует в процессе развития, опускается.

У человека спинную почку можно наблюдать через 26 дней после оплодотворения. Однако островковые клетки можно наблюдать только через 52 дня после оплодотворения. Развитие бета-клеток предшествует развитию других эндокринных клеток островков. Все островковые клетки можно наблюдать в первом триместр в человеке. Такое изменение в развитии подтипов островковых клеток происходит из-за различных ген пути экспрессии и индукции клеток-предшественников.[6]

Локации

Эксперименты по отслеживанию генетического происхождения были выполнены различными исследовательскими группами, чтобы показать, что кластеры клеток, происходящие из развивающейся передней кишки, экспрессируют фактор транскрипции называется PDX1 (Гомеобокс 1 поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки). Было показано, что этот фактор транскрипции дает начало клонам мультипотентных стволовых клеток, способствующих развитию эндокринных, экзокринных и протоковых клеток поджелудочной железы. Было показано, что эти клетки пространственно расположены на вершине ветвящегося панкреатического дерева. Позже было показано, что эти клетки происходят из дорсального зачатка развивающейся поджелудочной железы.[нужна цитата]

Pdx1 считается самым ранним маркером дифференцировки поджелудочной железы. Было показано, что Pdx1 является маркером всех клеток-предшественников поджелудочной железы и среднего кишечника. Экспрессия Pdx1 является эмпирической для управления развивающейся поджелудочной железой после стадии зачатка, на которой развиваются два зачатка (дорсальный и латеральный) незрелой поджелудочной железы. Notch сигнализация было показано, что он регулирует количество экзокринных и эндокринных клеток в поджелудочной железе, но не без присутствия Pdx1.[7][8] Передача сигналов Notch делает возможной экспансию предшественников поджелудочной железы в процессе боковое торможение.[9]

Было показано, что эти клетки содержат 28 генов, регулирующих клеточный цикл, которые должны быть активированы, что показывает, что они являются пролиферативными клетками, способными замещать и давать начало множественным популяциям клеток в поджелудочной железе.[10][11]

Промежуточное видео, показывающее роль зависимой от клеточного цикла динамики в балансировании эндокринной дифференцировки
Клоны поджелудочной железы у мышей. Исследования, проведенные на мышах, помогли отследить происхождение предков.

Регулирование спецификации

Было показано, что предшественники поджелудочной железы возникают в результате ранней экспрессии гена Mnx1/ Hlxb1 (моторный нейрон и гомобокс 1 поджелудочной железы). Экспрессия Mnx1, как было показано, важна для развития дорсального Pdx1, следовательно, действует как необходимый фактор транскрипции для спецификации энтодермы передней кишки в Pdx1, экспрессирующие предшественники поджелудочной железы. Точно так же другой набор генов Gata4 (GATA-связывающий белок 4) и Hnf1b/ Tcf2 (ген гомобокса B HNF) необходим для развития вентрального зачатка развивающейся поджелудочной железы. Эти гены регулируют экспрессию Mnx1 в вентральной почке, что приводит к спецификации онтогенетических клеток-предшественников поджелудочной железы, экспрессирующих Pdx1. Один ген Onecut1/ Hnf6 (фактор транскрипции члена 1 семейства onecut domain) также отвечает за своевременную экспрессию Pdx1 как в вентральных, так и в дорсальных зачатках. Следовательно, экспрессия этого белка также способствует образованию этих панкреатических предшественников, экспрессирующих Pdx1. Здесь важно отметить, что развивающиеся дорсальные и вентральные зачатки характеризуются как энтодерма, и переход энтодермы в предшественник поджелудочной железы происходит только после экспрессии Pdx1 (спецификация энтодермы в мультипотентном состоянии стволовых клеток).

Различное количество генов указывает на множественные пути индукции развивающейся энтодерма, внутренне внутри энтодермы (например, передача сигналов notch) или из соседних сердечных мезодерма (Соник ежик ингибирование белка Фактор роста фибробластов).[12][13]

Также примечательно отличие предшественников поджелудочной железы от предшественников печени, поскольку Hhex1 (Гемопоэтический ген гомеобокса) отвечает за образование клеток-предшественников поджелудочной железы. В отсутствие Hhex (у Hhex дважды отрицательных мышей) развивается печень, но не поджелудочная железа, показывая, что Hhex допускает дивергентную спецификацию предшественника поджелудочной железы, а не допускает образование предшественника в печени.[14][15]

Развитие родословных

Клетки-предшественники поджелудочной железы обладают способностью дифференцироваться как на эндокринные, так и на экзокринные предшественники.[16]

Эндокринная линия

Эндокринные предшественники - это предопределенная группа предшественников, которые развиваются во все эндокринные клетки поджелудочной железы. Эндокринные линии развиваются в Дельта-клетки, PP-клетки, клетки Epsilon, Бета-клетки и Альфа-клетки. Альфа-клетки производят глюкагон и бета-клетки производят инсулин. Инсулин и глюкагон антагонистически регулируют гомеостаз глюкозы в организме млекопитающих. PP-клетки продуцируют полипептид поджелудочной железы, который является регулятором эндокринной и экзокринной секреции в поджелудочной железе и кишечнике. Дельта-клетки, производящие соматостатин который является гормоном, ингибирующим гормон роста, и выполняет важную функцию в регулировании выработки гормона из передний гипофиз железа. Клетки эпсилона производят Грелин (гормон голода), который представляет собой нейропептид, действующий на гипоталамический центр мозга, где он соединяется с GHSR (рецепторы, стимулирующие секрецию гормона роста) и опосредует чувство голода.[17]

Экзокринная линия

Экзокринные клетки-предшественники развиваются в клетки-предшественники, экспрессирующие амилазу. Эти клетки затем могут быть идентифицированы в ткани как секреторные по природе и способствующие выработке ферментов поджелудочной железы.[18]

Протоковая линия

Протоковые предшественники - это группа предшественников, которые развиваются в протоковые клетки поджелудочной железы. Эти клетки выстилают протоки, а также происходят от предшественников поджелудочной железы.[19][20]

Маркеры

Показано, что энтодермальные предшественники экспрессируют Hnf6 и Hnf1b, следовательно, являются клетками Hnf6 + / Hnf1b +. Из-за подавления передачи сигналов Sonic hedgehog клетки-предшественники поджелудочной железы развиваются и дают начало множественным клеточным линиям. Клетками-предшественниками поджелудочной железы являются клетки Nkx2.2 + / Nkx6.1 + / P48 +.[21]

Эндокринные клетки

Эндокринные клетки-предшественники развиваются из клеток-предшественников поджелудочной железы под влиянием Ngn3 (нейрогенин 3). Это обязательство клеточной судьбы связано с экспрессией Sox9 (Связанный с Sry фактор транскрипции HMB-бокса 9) и подавление передачи сигналов Notch. Клетки-предшественники поджелудочной железы, следовательно, являются Ngn3 + / NeuroD + / IA1 + / Isl1 + /Pax6+ клетки. Затем эти клетки развиваются в про-предшественников бета-клеток под влиянием Pax4. Предшественниками бета-клеток являются клетки MafB + / Pdx1 + / Nkx2.2 +. Эти про-предшественники бета-клеток, как установлено, образуют предшественников бета-клеток, экспрессирующих Pax1.[22] Наконец, предшественники бета-клеток созревают в зрелые бета-клетки взрослых, которые представляют собой Pdx1 + / Nkx2.2 + / Nkx6.1 + / Pax6 + / NeuroD + / MafA +.[23]

Эндокринные клетки-предшественники также развиваются в про-предшественников дельта-клеток, экспрессирующих Pax4 и Pax6. Затем они образуют клетки-предшественники Som + дельта-клеток. Эти предшественники дельта-клеток созревают в дельта-клетки, которые являются Brn + / Pax6 +.[24]

Кроме того, эндокринные клетки-предшественники также образуют про-предшественники клеток Nkx2.2 + PP, которые затем определяются с образованием клеток-предшественников PP + (полипептид поджелудочной железы), а затем и PP-клеток. Эндокринные предшественники также ответственны за формирование эпсилон-клеток.[25]

Экзокринные клетки

Эти клетки-предшественники развиваются из клеток-предшественников поджелудочной железы и являются клетками P48 +. Эти клетки развиваются в зрелые экзокринные клетки амилазы + / P48 +.[26]

Проточная клетка

Эти клетки экспрессируют Hnf6 и происходят из клеток-предшественников поджелудочной железы. Они своеобразны, поскольку их морфология и характеристики сходны с таковыми у клеток-предшественников поджелудочной железы. Предшественники протоковых клеток экспрессируют Hnf6 перед тем, как развиться в зрелые протоковые клетки поджелудочной железы.[27]

Регенерация поджелудочной железы

Регенеративный потенциал поджелудочной железы взрослого человека стал предметом обсуждения. Многие исследовательские группы, в том числе видные ученые в этой области, не смогли определить истинное присутствие или отсутствие этих клеток и их функцию в регенерации поджелудочной железы, как следует из их названия. Это связано с тем, что их регенеративный потенциал в экспериментальных условиях теряется. Однако новые исследования показывают, что факторы роста TGF-бета надсемейство может участвовать в регенерации клеток поджелудочной железы. Также было показано, что мезенхимальные стволовые клетки поджелудочной железы, выделенные из переваренных протоков, обладают регенеративным потенциалом под действием определенных факторов роста.[28][29] Также было показано, что они дают начало клеткам по крайней мере двух разных зародышевых листков. Однако это может быть неверно интерпретировано как эндокринный предшественник, а не как предшественник поджелудочной железы. Это связано с исследованием, проведенным Зульвески и его коллегами, которые показали наличие специфических маркеров нервных стволовых клеток в протоке поджелудочной железы крыс. Однако эти клетки не показали окрашивания на CK19 (цитокератин 19), маркер протоковых клеток.[нужна цитата]

Исследование

Программирование клеток-предшественников

Разработка протокола, включающего направленную генерацию предшественников поджелудочной железы, была выполнена на чЭСК (эмбриональные стволовые клетки человека). Эти клетки, демонстрирующие огромный потенциал в терапии метаболических заболеваний поджелудочной железы, таких как диабет, были запрограммированы на предшественников поджелудочной железы с использованием факторов, имитирующих сигналы развития, которые потребуются развивающейся энтодерме для формирования функциональной ткани поджелудочной железы.[30] ЧЭСК выращивают на матригеле, а затем позволяют дифференцироваться в энтодерму и позже определенные клетки под влиянием bFGF, EGF, BMP4.[31]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Ку, Х. Т. (2008). «Клетки-предшественники поджелудочной железы - недавние исследования». Эндокринология. 149 (9): 4312–4316. Дои:10.1210 / en.2008-0546. ЧВК 2553367. PMID 18535096.
  2. ^ Ногучи, Х (2010). «Стволовые клетки / клетки-предшественники поджелудочной железы для лечения диабета». Rev Diabet Stud. 7 (2): 105–111. Дои:10.1900 / RDS.2010.7.105. ЧВК 2989783. PMID 21060969.
  3. ^ Bhushan, A .; Itoh, N .; Kato, S .; Thiery, J. P .; Czernichow, P .; Bellusci, S .; Шарфманн, Р. (2001). «Fgf10 необходим для поддержания пролиферативной способности эпителиальных клеток-предшественников во время раннего органогенеза поджелудочной железы». Разработка. 128 (24): 5109–5117.
  4. ^ Wells, J.M .; Мелтон, Д. А. (1999). «Развитие эндодермы позвоночных». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития. 15 (1): 393–410. Дои:10.1146 / annurev.cellbio.15.1.393. PMID 10611967.
  5. ^ Ку, Х. Т. (2008). «Клетки-предшественники поджелудочной железы - недавние исследования». Эндокринология. 149 (9): 4312–4316. Дои:10.1210 / en.2008-0546. ЧВК 2553367. PMID 18535096.
  6. ^ Например, А. А. и Орчи Л. (1972). Эмбриогенез островков поджелудочной железы человека: световое и электронно-микроскопическое исследование. Диабет, 21 (Приложение 2), 511-534. http://diabetes.diabetesjournals.org/content/21/Supplement_2/511.abstract
  7. ^ Apelqvist, Å .; Li, H .; Sommer, L .; Beatus, P .; Андерсон, Д. Дж .; Honjo, T .; Эдлунд, Х. (1999). «Передача сигналов Notch контролирует дифференцировку клеток поджелудочной железы». Природа. 400 (6747): 877–881. Дои:10.1038/23716. PMID 10476967.
  8. ^ Kim, W .; Шин, Ю.К .; Kim, B.J .; Иган, Дж. М. (2010). «Передача сигналов Notch в эндокринных клетках поджелудочной железы и диабет». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 392 (3): 247–251. Дои:10.1016 / j.bbrc.2009.12.115. ЧВК 4152840. PMID 20035712.
  9. ^ Зарет, К. С. (2008). «Генетическое программирование предшественников печени и поджелудочной железы: уроки дифференцировки стволовых клеток». Природа Обзоры Генетика. 9 (5): 329–340. Дои:10.1038 / nrg2318. PMID 18398419.
  10. ^ Jiang, F. X .; Mehta, M .; Морахан, Г. (2010). «Количественная оценка экспрессии гена инсулина во время развития островковых клеток поджелудочной железы». Поджелудочная железа. 39 (2): 201–208. Дои:10.1097 / МПа. 0b013e3181bab68f. PMID 19812524.
  11. ^ Jørgensen, M. C .; Ahnfelt-Rønne, J .; Hald, J .; Madsen, O.D .; Serup, P .; Хекшер-Соренсен, Дж. (2007). «Иллюстрированный обзор раннего развития поджелудочной железы у мышей». Эндокринные обзоры. 28 (6): 685–705. Дои:10.1210 / er.2007-0016. PMID 17881611.
  12. ^ Noden, D. M .; Трейнор, П. А. (2005). «Отношения и взаимодействия между популяциями краниальной мезодермы и нервного гребня». Журнал анатомии. 207 (5): 575–601. Дои:10.1111 / j.1469-7580.2005.00473.x. ЧВК 1571569. PMID 16313393.
  13. ^ Дженсен, Дж (2004). «Генные регуляторные факторы развития поджелудочной железы». Динамика развития. 229 (1): 176–200. Дои:10.1002 / dvdy.10460. PMID 14699589.
  14. ^ Зарет, К. С. (2008). «Генетическое программирование предшественников печени и поджелудочной железы: уроки дифференцировки стволовых клеток». Природа Обзоры Генетика. 9 (5): 329–340. Дои:10.1038 / nrg2318. PMID 18398419.
  15. ^ Hhex, GeneID: 15242, Mus musculus http://refgene.com/gene/15242
  16. ^ Kahan, B.W .; Jacobson, L.M .; Hullett, D.A .; Ochoada, J.M .; Оберли, Т. Д .; Lang, K. M .; Одорико, Дж. С. (2003). «Предшественники поджелудочной железы и дифференцированные типы островковых клеток из эмбриональных стволовых клеток мыши - модель in vitro для изучения дифференцировки островков». Сахарный диабет. 52 (8): 2016–2024. Дои:10.2337 / диабет.52.8.2016.
  17. ^ Márquez-Aguirre, A. L .; Canales-Aguirre, A.A .; Padilla-Camberos, E .; Esquivel-Solis, H .; Диас-Мартинес, Н. Э. (2015). «Развитие эндокринной функции поджелудочной железы и новые стратегии восстановления массы β-клеток и терапии диабета». Бразильский журнал медико-биологических исследований. 48 (9): 765–76. Дои:10.1590 / 1414-431X20154363. ЧВК 4568803. PMID 26176316.
  18. ^ Burke, Z. D .; Thowfeequ, S .; Peran, M .; Тош, Д. (2007). «Стволовые клетки поджелудочной железы и печени взрослых». Биохимический журнал. 404 (2): 169–178. Дои:10.1042 / BJ20070167. ЧВК 2715288. PMID 17488235.
  19. ^ Gu, G .; Дубаускайте, Дж .; Мелтон, Д. А. (2002). «Прямые доказательства панкреатического происхождения: клетки NGN3 + являются предшественниками островков и отличаются от предшественников протоков». Разработка. 129 (10): 2447–2457.
  20. ^ Li, W. C .; Руксталис, Дж. М .; Nishimura, W .; Чипашвили, В .; Habener, J. F .; Sharma, A .; Боннер-Вейр, С. (2010). «Активация клеток-предшественников из протока поджелудочной железы во время регенерации поджелудочной железы у взрослых крыс». Журнал клеточной науки. 123 (16): 2792–2802. Дои:10.1242 / jcs.065268. ЧВК 2915881. PMID 20663919.
  21. ^ Он, К. Х .; Juhl, K .; Карадимос, М .; Эль-Хаттаби, I .; Фитцпатрик, С .; Bonner-Weir, S .; Шарма, А. (2014). «Дифференциация эндокринных предшественников поджелудочной железы обратимо блокируется преждевременной индукцией MafA». Биология развития. 385 (1): 2–12. Дои:10.1016 / j.ydbio.2013.10.024. ЧВК 3918466. PMID 24183936.
  22. ^ Lin, C.L .; Вугуин, П. М. (2012). «Детерминанты развития островков поджелудочной железы у мышей и мужчин: акцент на роли факторов транскрипции». Гормональные исследования в педиатрии. 77 (4): 205–213. Дои:10.1159/000337219. PMID 22487552.
  23. ^ Gasa, R .; Mrejen, C .; Leachman, N .; Оттен, М .; Barnes, M .; Wang, J .; Герман, М. (2004). «Проэндокринные гены координируют программу дифференцировки островков поджелудочной железы in vitro». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (36): 13245–13250. Дои:10.1073 / pnas.0405301101. ЧВК 516555. PMID 15340143.
  24. ^ Guz, Y .; Montminy, M. R .; Stein, R .; Леонард, Дж .; Gamer, L.W .; Wright, C. V .; Тейтельман, Г. (1995). «Экспрессия мышиного STF-1, предполагаемого фактора транскрипции гена инсулина, в бета-клетках поджелудочной железы, эпителия двенадцатиперстной кишки и экзокринных и эндокринных предшественников поджелудочной железы в онтогенезе». Разработка. 121 (1): 11–18.
  25. ^ Schaffer, A.E .; Taylor, B.L .; Benthuysen, J. R .; Liu, J .; Thorel, F .; Юань, Вт .; Мэй, К. Л. (2013). «Nkx6. 1 контролирует регуляторную сеть генов, необходимую для установления и поддержания идентичности бета-клеток поджелудочной железы». PLoS Genet. 9 (1): e1003274. Дои:10.1371 / journal.pgen.1003274. ЧВК 3561089. PMID 23382704.
  26. ^ Mastracci, T. L .; Сассель, Л. (2012). «Эндокринная поджелудочная железа: понимание развития, дифференциации и диабета». Биология развития. 1 (5): 609–628. Дои:10.1002 / wdev.44. ЧВК 3420142. PMID 22905335.
  27. ^ Neoptolemos, J. P., Urrutia, R., Abbruzzese, J. L., & Büchler, M. W. (2010). Панкреатический рак. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Спрингер. ISBN 978-0-387-77498-5
  28. ^ Klein, D .; Álvarez-Cubela, S .; Lanzoni, G .; Vargas, N .; Prabakar, K. R .; Булина, М .; Домингес-Бендала, Дж. (2015). "BMP-7 индуцирует экзокринное превращение поджелудочной железы в эндокринное у взрослого человека". Сахарный диабет. 64 (12): 4123–4134. Дои:10.2337 / db15-0688. ЧВК 4657585. PMID 26307584.
  29. ^ Domínguez-Bendala, J .; Lanzoni, G .; Klein, D .; Álvarez-Cubela, S .; Пастори, Р. Л. (2016). «Эндокринная поджелудочная железа человека: новые взгляды на замещение и регенерацию». Тенденции в эндокринологии и метаболизме. 55 (3): 153–162. Дои:10.1016 / j.tem.2015.12.003. PMID 26774512.
  30. ^ Chen, S .; Боровяк, М .; Fox, J. L .; Maehr, R .; Osafune, K .; Davidow, L .; Мелтон, Д. (2009). «Небольшая молекула, которая управляет дифференцировкой человеческих ESC в панкреатическую линию». Природа Химическая Биология. 5 (4): 258–265. Дои:10.1038 / nchembio.154. PMID 19287398.
  31. ^ Зарет, К. С. (2008). «Генетическое программирование предшественников печени и поджелудочной железы: уроки дифференцировки стволовых клеток». Природа Обзоры Генетика. 9 (5): 329–340. Дои:10.1038 / nrg2318. PMID 18398419.