WikiDer > Пластичность продукта

Plasticity product

Пластичность продукта это термин, придуманный Джерри Руди для обозначения мРНК генетический артефакты и белок продукты, запускаемые факторами транскрипции, приводящие к длительной долгосрочной потенциации.[1]

Вступление

Термин «продукт пластичности» был придуман Джерри Руди для обозначения генетических артефактов мРНК и белковых продуктов, запускаемых факторами транскрипции, ведущих долгосрочную долгосрочную потенциацию (L-LTP) и устойчивые изменения синаптической силы.[1]

Руди различает два типа долгосрочной потенциации: S-LTP (кратковременная) и L-LTP (длительная). В S-LTP стимул достаточно силен, чтобы вызвать долгосрочную потенциацию, но слишком слаб, чтобы запускать внутриклеточные события, необходимые для поддержания синаптических изменений. L-LTP намного менее временный, чем S-LTP, и включает в себя генерацию новых белки посредством перевода и транскрипции.[1]

Индукция L-LTP зависит от транскрипции новой мРНК и трансляции этой новой мРНК в белки. Эти этапы охватываются гипотезой геномной передачи сигналов следующим образом:[1]

  1. Стимул достаточно силен, чтобы вызвать доставку L-LTP.
  2. Начинается сигнальный каскад, ведущий к фосфорилированию факторов транскрипции.
  3. мРНК продуцируется, что приводит к последующей трансляции новых белков для поддержания синаптических изменений.

В поддержку гипотезы геномной передачи сигналов пришли исследования, проведенные Nguyen et al. демонстрация неспособности индуцировать L-LTP после ингибирования транскрипции сразу после индуцирующего стимула, но не в том случае, если транскрипция блокируется позже. Временные эффекты этого ингибирования позволяют предположить, что L-LTP зависит от вновь синтезированных «продуктов пластичности».[2]

Белок, связывающий цАМФ-чувствительный элемент (CREB), фактор транскрипции, также участвует в изменениях синаптической пластичности. Ингибирование трансляции CREB также подавляло синаптические изменения. CREB активируется в фосфорилированной форме, действуя как молекулярный переключатель для производства пластичных продуктов.[3]

Две волны синтеза белка

После индукции LTP происходит две волны синтеза белка. Первый включает локальную транскрипцию и трансляцию мРНК, а второй включает геномный сигнальный каскад.[1]

Транскрипция и локальная трансляция мРНК

При применении индуцирующего высокочастотного стимула происходит быстрая локальная трансляция белков в дендритной области рядом с шипами, что указывает на то, что некоторые релевантные для пластичности мРНК уже присутствуют и готовы к трансляции. Чтобы облегчить трансляцию вне сомы, поскольку синапсы зависят от некоторых белков, которые будут синтезироваться на месте, механизмы трансляции, такие как рибосомальный сборки и эндоплазматический ретикулум присутствуют в дендритах (особенно в шейке и стержне позвоночника). Локальный синтез белка в дендритах - это механизм, обеспечивающий быстрые синаптические изменения в ответ на нервную активность. Однако, поскольку мРНК существовали в дендритах до стимуляции, вызывающей пластичность, они не считаются продуктами пластичности.[1]

Каскад геномных сигналов

Сигнальный каскад от синапса к ядру или от сомы к ядру, индуцированный синаптической активностью, приводит к транскрипции новых продуктов пластичности в соме клетки. Механически сигнальные молекулы фосфорилируют белок, связывающий цАМФ-чувствительный элемент (CREB), который является фактором транскрипции и переключателем молекулярной памяти, который инициирует производство мРНК в ядре клетки. Эти продукты пластичности должны затем вернуться в активированные синапсы, а это означает, что эта волна синтеза продуктов пластичности идет медленнее.[1]

Примеры изделий из пластика

Изделие из пластика должно соответствовать этим критериям:[1]

а) Продукты пластичности - это белки, которые важны для поддержания длительного LTP.
б) Продукты пластичности возникают в результате любого клеточного сигнального каскада, который запускается сильным HFS.

ПКМ ζ

PKM ζ являются белковыми последствиями стимулов LTP и являются ключевыми компонентами краткосрочного механизма LTP. Недавние исследования пришли к выводу, что протеинкиназа PKMζ является «основной молекулой» в поддержании позднего LTP. Тетаническая стимуляция приводит к увеличению экспрессии PKMζ, и поскольку PKMζ был установлен как необходимый для поддержания позднего LTP. Когда L-LTP индуцируется, синтез PKMζ из его специфической для мозга мРНК увеличивается, и эта конститутивно активная киназа поддерживает LTP в меченых синапсах, регулируя пути доставки рецептора AMPA.[4]
Некоторые экспериментальные результаты, предполагающие использование PKM ζ как продукта пластичности, следующие:
  • Ling et al. установили, что PKM ζ необходим и достаточен для поддержания LTP. Когда они добавляли ингибирующую форму PKM ζ, LTP блокировался. LTP также блокировался, когда они добавляли ингибиторы PKM ζ.[5]
  • Yao et al. также показывают, что pKM ζ является функционально важным для поддержания длительного LTP, в частности, посредством его опосредования NSF / GluR2-зависимого трафика рецептора AMPA. Этот вывод был сделан из экспериментов, включающих блокирование взаимодействий NSF / GluR2 путем добавления миристоилированной версии pep2m (пептид, который имитирует сайт связывания NSF в GluR2). Эта блокада предотвращала экспрессию персистенции LTP через 1 час после высокочастотной стимуляции (тетанизации). Эрнандес и др. обнаружили, что LTP de novo увеличивает синтез PKM ζ. Они индуцировали LTP в области CA1 срезов гиппокампа 2 последовательностями 100 Гц 1 с с интервалом 20 с. Затем они гомогенизировали срезы и иммунопреципитировали PKM ζ с антисывороткой. Этикетка изображала новый синтез, количество которых значительно увеличилось.[4]

CaMKII

CaMKII (кальций-кальмодулин-зависимая протеинкиназа II) представляет собой протеинкиназу, которая должна быть активирована кальмодулином для фосфорилирования других белков в клетке. Это важно для модификации постсинаптического ответа на глутамат (путем изменения конформации рецепторов AMPA, чтобы обеспечить больший приток натрий ионы) и способствует укреплению синапсов. Производство фермента CAMKII активируется стимулами, вызывающими пластичность.[1]
Некоторые экспериментальные результаты, показывающие, что CaMKII является продуктом пластичности, следующие:
  • Giece et al. обнаружили, что кальций-кальмодулин-зависимая киназа II необходима для долговременной потенциации гиппокампа. Когда они ингибировали CaMKII, предотвращался LTP. Кроме того, у генетически измененных мышей с формой CaMKII, которые не могут оставаться активными, LTP был значительно снижен.[6]
  • Однако CaMKII не синтезируется, он модифицируется, что делает его сомнительным кандидатом по указанным выше критериям. Исследователи Блитцер и др. показывают, что высокочастотная стимуляция индуцировала цАМФ-зависимое увеличение фосфорилирования CaMKII и кальций-независимую активность CaMKII. Гомогенаты CA1 зондировали антителом, специфичным для Thr286 - фосфорилированного CaMKII, и антителом, определяющим общий CaMKII. Они наблюдали 22% -ное увеличение активности CaMKII после LTP-индуцирующего HFS.[7]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я Руди, Дж. (2008). Нейробиология обучения и памяти. Сандерленд, Массачусетс: Издательство Sinauer Associates Inc.
  2. ^ Нгуен П., Абель Т. и Кандел Э. (1994). Требование критического периода транскрипции для индукции поздней фазы LTP. Наука, 265(5175), 1104-1107. Дои:10.1126 / science.8066450
  3. ^ Дэш, П. К., Хохнер, Б., и Кандел, Е. Р. (1990). Инъекция цАМФ-чувствительного элемента в ядро ​​сенсорных нейронов аплизии блокирует долгосрочное облегчение. Природа, 345(6277), 718-721. Дои:10.1038 / 345718a0
  4. ^ а б Яо, Ю., Келли, М. Т., Саджикумар, С., Серрано, П., Тиан, Д., Бергольд, П. Дж., Фрей, Дж. У. и др. (2008). PKM поддерживает позднюю долгосрочную потенцию за счет N-этилмалеимид-чувствительного фактора / GluR2-зависимого обмена постсинаптических рецепторов AMPA. Журнал неврологии, 28 (31), 7820-7827. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0223-08.2008
  5. ^ Ling DSF, Benardo LS, Serrano PA, Blace N, Matthew TK, Crary JF, & Sacktor TC. Белковая киназа M необходима и достаточна для поддержания LTP. Nature Neuroscience 5: 295 - 296 (2002).
  6. ^ Гиец К.П., Федоров Н.Б., Филипковский Р.К., Сильва А.Ю. Аутофосфорилирование по Thr286 кальций-кальмодулинкиназы II в LTP и обучении. Наука 279(5352): 870-873. (1998).
  7. ^ Блитцер Р.Д., Коннор Дж. Х., Браун Г. П., Вонг Т., Шеноликар С., Айенгар Р., Ландау Е. М. ,. Гейтирование CaMKII с помощью цАМФ-регулируемой активности протеинфосфатазы во время LTP. Наука 280 (5371): 1940-1943. (1998).