WikiDer > Рецептор прегнана X - Википедия
В области молекулярная биология, то рецептор прегнана X (PXR), также известный как ядерный рецептор, чувствительный к стероидам и ксенобиотикам (SXR) или ядерных рецепторов подсемейства 1, группы I, члена 2 (NR1I2) это белок что у людей кодируется NR1I2 (ядерный рецептор подсемейства 1, группа I, член 2) ген.[5][6][7]
Функция
PXR - это ядерный рецептор чья основная функция - обнаруживать присутствие посторонних токсичных веществ и реагировать регулировать экспрессия белков, участвующих в детоксикация и выведение этих веществ из организма.[8] PXR принадлежит к суперсемейству ядерных рецепторов, членами которого являются факторы транскрипции, характеризующиеся лиганд-связывающим доменом и ДНК-связывающий домен. PXR является транскрипционным регулятором цитохром P450 ген CYP3A4, связывание с ответным элементом промотора CYP3A4 в качестве гетеродимера с рецептором 9-цис-ретиноевой кислоты RXR. Он активируется рядом соединений, индуцирующих CYP3A4, в том числе дексаметазон и рифампицин.[7][9]
Лиганды
Агонисты
PXR активируется большим количеством эндогенный и экзогенный химикаты, включая стероиды (например., прогестерон, 17α-гидроксипрогестерон, 17α-гидроксипрегненолон, 5α-дигидропрогестерон, 5β-дигидропрогестерон, аллопрегнанолон, кортикостерон, ципротерона ацетат, спиронолактон, дексаметазон, мифепристон), антибиотики (например., рифампицин, рифаксимин), антимикотики, желчные кислоты, гиперфорин (компонент травяного антидепрессанта Зверобой), а также многие травяные и другие соединения (например, меклизин, паклитаксел).[8] Кафестол нашел в кофе также является агонистом.[10]
Форсколин является другим примером случая агониста PXR.[11][12]
Антагонисты
Кетоконазол является примером одного из относительно малоизвестных антагонисты PXR.[13][14] SPA70 (также известный как LC-1) был недавно идентифицирован и охарактеризован как мощный и селективный антагонист PXR.[15][16]
Механизм
Как и другие ядерные рецепторы II типа, при активации образует гетеродимер с рецептор ретиноида Xи привязывается к элементы гормонального ответа на ДНК, которая вызывает экспрессию ген товары.[8]
Одной из основных мишеней активации PXR является индукция CYP3A4, важно фаза I окислительный фермент который отвечает за метаболизм из многих наркотики.[6][7] Кроме того, PXR регулирует экспрессию конъюгированных ферментов фазы II, таких как глутатион S-трансфераза[17] захват транспорта фазы III и излияние белки, такие как OATP2[18] и MDR1.[19][20]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000144852 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000022809 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Результат Entrez для NR1I2.
- ^ а б Lehmann JM, McKee DD, Watson MA, Willson TM, Moore JT, Kliewer SA (сентябрь 1998 г.). «Человеческий орфанный ядерный рецептор PXR активируется соединениями, которые регулируют экспрессию гена CYP3A4 и вызывают лекарственные взаимодействия». Журнал клинических исследований. 102 (5): 1016–23. Дои:10.1172 / JCI3703. ЧВК 508967. PMID 9727070.
- ^ а б c Бертилссон Г., Гейдрих Дж., Свенссон К., Асман М., Джендеберг Л., Сюдов-Бекман М., Олссон Р., Постлинд Г., Бломквист П., Беркенстам А. (октябрь 1998 г.). «Идентификация ядерного рецептора человека определяет новый сигнальный путь для индукции CYP3A». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (21): 12208–13. Дои:10.1073 / pnas.95.21.12208. ЧВК 22810. PMID 9770465.
- ^ а б c Кливер С.А., Гудвин Б., Уилсон TM (октябрь 2002 г.). «Ядерный рецептор прегнана X: ключевой регулятор метаболизма ксенобиотиков». Эндокринные обзоры. 23 (5): 687–702. Дои:10.1210 / er.2001-0038. PMID 12372848.
- ^ «Ген Entrez: ядерный рецептор NR1I2 подсемейства 1, группа I, член 2».
- ^ Ricketts ML, Boekschoten MV, Kreeft AJ, Hooiveld GJ, Moen CJ, Müller M, Frants RR, Kasanmoentalib S, Post SM, Princen HM, Porter JG, Katan MB, Hofker MH, Moore DD (июль 2007 г.). «Фактор повышения холестерина из кофейных зерен, кафестол, как лиганд-агонист для рецепторов фарнезоида и прегнана X». Молекулярная эндокринология. 21 (7): 1603–16. Дои:10.1210 / me.2007-0133. PMID 17456796.
- ^ Каур Дж., Содхи Р.К., Мадан Дж., Чахал С.К., Кумар Р. (февраль 2018 г.). «Форсколин восстанавливает память при деменции, вызванной высоким содержанием жиров у крыс линии Вистар. Правдоподобная роль рецепторов прегнана x». Фармакологические отчеты. 70 (1): 161–171. Дои:10.1016 / j.pharep.2017.07.009. PMID 29367103.
- ^ Дин, X. (2004). "Индукция метаболизма лекарств форсколином: роль рецептора прегнана X и пути передачи сигнала протеинкиназы A". Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 312 (2): 849–856. Дои:10.1124 / jpet.104.076331. ISSN 0022-3565. PMID 15459237. S2CID 8056821.
- ^ Ли Х, Доу В., Падиккала Э, Мани С. (ноябрь 2013 г.). «Обратная дрожжевая двугибридная система для идентификации остатков ядерных рецепторов млекопитающих, которые взаимодействуют с лигандами и / или антагонистами». Журнал визуализированных экспериментов (81): e51085. Дои:10.3791/51085. ЧВК 3904218. PMID 24300333.
- ^ Mani S, Dou W, Redinbo MR (февраль 2013 г.). «Антагонисты PXR и их участие в метаболизме лекарств». Обзоры метаболизма лекарств. 45 (1): 60–72. Дои:10.3109/03602532.2012.746363. ЧВК 3583015. PMID 23330542.
- ^ Лин В., Гоктуг А.Н., Ву Дж., Курьер Д.Г., Чен Т. (декабрь 2017 г.). «Высокопроизводительный скрининг идентифицирует 1,4,5-замещенные аналоги 1,2,3-триазола как сильные и специфические антагонисты рецептора прегнана X». Технологии анализа и разработки лекарств. 15 (8): 383–394. Дои:10.1089 / adt.2017.809. ЧВК 5731549. PMID 29112465.
- ^ Линь В., Ван Ю.М., Чай СК, Львов Л., Чжэн Дж., Ву Дж., Чжан К., Ван Ю.Д., Гриффин П.Р., Чен Т. (сентябрь 2017 г.). «SPA70 является сильным антагонистом рецептора прегнана X человека». Nature Communications. 8 (1): 741. Дои:10.1038 / s41467-017-00780-5. ЧВК 5622171. PMID 28963450.
- ^ Falkner KC, Pinaire JA, Xiao GH, Geoghegan TE, Prough RA (сентябрь 2001 г.). «Регулирование гена глутатион-S-трансферазы A2 крысы с помощью глюкокортикоидов: участие как глюкокортикоидных, так и прегнановых рецепторов X». Молекулярная фармакология. 60 (3): 611–9. PMID 11502894.
- ^ Штаудингер Дж. Л., Гудвин Б., Джонс С. А., Хокинс-Браун Д., Маккензи К. И., ЛаТур А., Лю Ю., Клаассен К. Д., Браун К. К., Рейнхард Дж., Уилсон Т. М., Коллер Б. Х., Кливер С. А. (март 2001 г.). «Ядерный рецептор PXR - это датчик литохолевой кислоты, который защищает от токсического действия на печень». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (6): 3369–74. Дои:10.1073 / pnas.051551698. ЧВК 30660. PMID 11248085.
- ^ Synold TW, Dussault I, Forman BM (май 2001 г.). «Орфанный ядерный рецептор SXR скоординированно регулирует метаболизм и отток лекарств». Природа Медицина. 7 (5): 584–90. Дои:10.1038/87912. PMID 11329060. S2CID 34155288.
- ^ Гейк А., Эйхельбаум М., Бурк О. (май 2001 г.). «Элементы ответа ядерного рецептора опосредуют индукцию кишечного MDR1 рифампицином». Журнал биологической химии. 276 (18): 14581–7. Дои:10.1074 / jbc.M010173200. PMID 11297522.
дальнейшее чтение
- Уоткинс Р. Э., Благородный С. М., Рединбо М. Р. (январь 2002 г.). «Структурное понимание беспорядочных половых связей и функции человеческого рецептора прегнана X». Текущее мнение в области открытия и разработки лекарств. 5 (1): 150–8. PMID 11865669.
- Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Ген. 138 (1–2): 171–4. Дои:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Конструирование и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Ген. 200 (1–2): 149–56. Дои:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Кливер С.А., Мур Дж. Т., Уэйд Л., Штаудингер Дж. Л., Уотсон М. А., Джонс С. А., Макки Д. Д., Оливер Б. Б., Уилсон Т. М., Зеттерстрём Р. Х., Перлманн Т., Леманн Дж. М. (январь 1998 г.). «Орфанный ядерный рецептор, активируемый прегнанами, определяет новый путь передачи стероидного сигнала». Клетка. 92 (1): 73–82. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80900-9. PMID 9489701. S2CID 16954668.
- Lehmann JM, McKee DD, Watson MA, Willson TM, Moore JT, Kliewer SA (сентябрь 1998 г.). «Человеческий орфанный ядерный рецептор PXR активируется соединениями, которые регулируют экспрессию гена CYP3A4 и вызывают лекарственные взаимодействия». Журнал клинических исследований. 102 (5): 1016–23. Дои:10.1172 / JCI3703. ЧВК 508967. PMID 9727070.
- Бертилссон Г., Гейдрих Дж., Свенссон К., Асман М., Джендеберг Л., Сюдов-Бекман М., Олссон Р., Постлинд Г., Бломквист П., Беркенстам А. (октябрь 1998 г.). «Идентификация ядерного рецептора человека определяет новый сигнальный путь для индукции CYP3A». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (21): 12208–13. Дои:10.1073 / pnas.95.21.12208. ЧВК 22810. PMID 9770465.
- Блумберг Б., Саббаг В., Джугилон Х., Боладо Дж., Ван Метер С.М., Онг Е.С., Эванс Р.М. (октябрь 1998 г.). «SXR, новый ядерный рецептор, чувствительный к стероидам и ксенобиотикам». Гены и развитие. 12 (20): 3195–205. Дои:10.1101 / gad.12.20.3195. ЧВК 317212. PMID 9784494.
- Доцлав Х., Лейг Э., Уотсон П., Мерфи Л.К. (август 1999 г.). «Информационная РНК PXR рецептора сирот человека экспрессируется как в нормальной, так и в неопластической ткани груди». Клинические исследования рака. 5 (8): 2103–7. PMID 10473093.
- Гейк А., Эйхельбаум М., Бурк О. (май 2001 г.). «Элементы ответа ядерного рецептора опосредуют индукцию кишечного MDR1 рифампицином». Журнал биологической химии. 276 (18): 14581–7. Дои:10.1074 / jbc.M010173200. PMID 11297522.
- Watkins RE, Wisely GB, Moore LB, Collins JL, Lambert MH, Williams SP, Willson TM, Kliewer SA, Redinbo MR (июнь 2001 г.). «Человеческий ядерный ксенобиотический рецептор PXR: структурные детерминанты направленной неразборчивости». Наука. 292 (5525): 2329–33. Дои:10.1126 / science.1060762. PMID 11408620. S2CID 20871563.
- Zhang J, Kuehl P, Green ED, Touchman JW, Watkins PB, Daly A, Hall SD, Maurel P, Relling M, Brimer C, Yasuda K, Wrighton SA, Hancock M, Kim RB, Strom S, Thummel K, Russell CG , Hudson JR, Schuetz EG, Boguski MS (октябрь 2001 г.). «Рецептор прегнана X человека: геномная структура, идентификация и функциональная характеристика природных аллельных вариантов». Фармакогенетика. 11 (7): 555–72. Дои:10.1097/00008571-200110000-00003. PMID 11668216.
- Гонсалес М.М., Карлберг К. (май 2002 г.). «Перекрестная репрессия, функциональное следствие физического взаимодействия нелигандированных ядерных рецепторов и факторов транскрипции домена POU». Журнал биологической химии. 277 (21): 18501–9. Дои:10.1074 / jbc.M200205200. PMID 11891224.
- Такешита А., Тагучи М., Койбути Н., Одзава И. (сентябрь 2002 г.). «Предполагаемая роль орфанного ядерного рецептора SXR (стероидный и ксенобиотический рецептор) в механизме ингибирования CYP3A4 ксенобиотиками». Журнал биологической химии. 277 (36): 32453–8. Дои:10.1074 / jbc.M111245200. PMID 12072427.
- Frungieri MB, Weidinger S, Meineke V, Köhn FM, Mayerhofer A (ноябрь 2002 г.). «Пролиферативное действие триптазы тучных клеток опосредуется PAR2, COX2, простагландинами и PPARgamma: возможное влияние на фиброзные заболевания человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (23): 15072–7. Дои:10.1073 / pnas.232422999. ЧВК 137545. PMID 12397176.
- Фукуэн С., Фукуда Т., Мацуда Х., Сумида А., Ямамото И., Инаба Т., Адзума Дж. (Ноябрь 2002 г.). «Идентификация новых вариантов сплайсинга для hPXR в печени человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 298 (3): 433–8. Дои:10.1016 / S0006-291X (02) 02469-5. PMID 12413960.
- Чанг Т.К., Бандиера С.М., Чен Дж. (Январь 2003 г.). «Конститутивная экспрессия рецептора андростана и гена рецептора прегнана X в печени человека: индивидуальная вариабельность и корреляция с уровнями мРНК CYP2B6». Метаболизм и утилизация лекарств. 31 (1): 7–10. Дои:10.1124 / dmd.31.1.7. PMID 12485946.
- Dussault I, Yoo HD, Lin M, Wang E, Fan M, Batta AK, Salen G, Erickson SK, Forman BM (февраль 2003 г.). «Идентификация эндогенного лиганда, который активирует опосредованный рецептором прегнана X клиренс стерола». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (3): 833–8. Дои:10.1073 / pnas.0336235100. ЧВК 298687. PMID 12569201.
- Кавана К., Икута Т., Кобаяси Ю., Гото О, Такеда К., Кавадзири К. (март 2003 г.). «Молекулярный механизм ядерной транслокации орфанного ядерного рецептора, SXR». Молекулярная фармакология. 63 (3): 524–31. Дои:10,1124 / моль. 63.3.524. PMID 12606758.
внешняя ссылка
- прегнан + X + рецептор в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- Страница ресурсов ядерного рецептора
Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.
PDB галерея | |
|---|---|
|
