WikiDer > Прогестерон (лекарство)

Прогестерон

Клинические данные
Торговые наименования	Прометриум, Утрожестан, Эндометрин, Кринон, другие
Другие имена	P4; Прегненедион; Прегн-4-ен-3,20-дион[1]
AHFS/Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a604017
Беременность категория	B (США)
Маршруты администрация	• Устно (капсула) • Сублингвальный (планшет) • Актуальные (крем, гель) • Вагинальный (капсула, таблетка, гель, суппозиторий, кольцо) • Ректальный (суппозиторий) • Я инъекция (масляный раствор) • SC инъекция (водн. soln.) • Внутриматочный (ВМС)
Класс препарата	Прогестаген; Антиминералокортикоид; Нейростероид
Код УВД	G03DA04 (КТО)
Легальное положение
Легальное положение	Австралия: S4 (Только по рецепту) В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность	Оральный: <2,4%[2] Вагинально: 4–8%[3][4][5]
Связывание с белками	98–99%:[6][7] • Альбумин: 80% • CBG: 18% • SHBG: <1% • Бесплатно: 1-2%
Метаболизм	В основном печень: • 5α- и 5β-редуктаза • 3α- и 3β-HSD • 20α- и 20β-HSD • Конъюгация • 17α-гидроксилаза • 21-гидроксилаза • CYPs (например., CYP3A4)
Метаболиты	• Дигидропрогестероны • Прегнанолоны • Прегнандиолы • 20α-гидроксипрогестерон • 17α-гидроксипрогестерон • Беременных • 11-дезоксикортикостерон (и глюкуронид/сульфат конъюгирует)
Устранение период полураспада	• Устно: 5 часов (с едой)[8] * Сублингвально: 6–7 часов[9] • Вагинальный: 14–50 часов[10][9] • Актуально: 30–40 часов.[11] • Я: 20–28 часов[12][10][13] • SC: 13–18 часов[13] • IV: 3–90 минут[14]
Экскреция	Желчь и моча[15][16]
Идентификаторы
Название ИЮПАК (8S,9S,10р,13S,14S,17S) -17-ацетил-10,13-диметил-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-додекагидроциклопента [а] фенантрен-3-он
Количество CAS	57-83-0 Y
PubChem CID	5994
IUPHAR / BPS	2377
DrugBank	DB00396 Y
ChemSpider	5773 Y
UNII	4G7DS2Q64Y
КЕГГ	D00066 Y
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 17026 Y
ЧЭМБЛ	ChEMBL103 Y
Химические и физические данные
Формула	C21ЧАС30О2
Молярная масса	314.469 г · моль−1
3D модель (JSmol)	Интерактивное изображение
Удельное вращение	[α]D25 = От +172 до + 182 ° (2% в диоксан, β-форма)
Температура плавления	126 ° С (259 ° F)
Улыбки CC (= O) [C @ H] 1CC [C @@ H] 2 ​​[C @@] 1 (CC [C @ H] 3 [C @ H] 2CCC4 = CC (= O) CC [C @] 34C ) C
ИнЧИ InChI = InChI = 1S / C21H30O2 / c1-13 (22) 17-6-7-18-16-5-4-14-12-15 (23) 8-10-20 (14,2) 19 (16) 9-11-21 (17,18) 3 / ч12,16-19H, 4-11H2,1-3H3 / t16-, 17 +, 18-, 19-, 20-, 21 + / m0 / s1 N Ключ: RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Y
(проверить)

Прогестерон (P4) это медикамент и встречающиеся в природе стероидный гормон.^[17] Это прогестаген и используется в сочетании с эстрогены в основном в гормональная терапия за менопаузальный симптомы и низкий уровень половых гормонов у женщин.^[17][18] Он также используется женщинами для поддержки беременность и плодородие и лечить гинекологические расстройства.^{[19][20][21][22]} Прогестерон можно принимать устно, через влагалище, и по инъекция в мышца или жир, среди прочего маршруты.^[17] А прогестерон вагинальное кольцо и прогестерон внутриматочная спираль используется для контроль рождаемости также существуют в некоторых регионах мира.^[23][24]

Прогестерон хорошо переносится и часто производит мало или совсем не побочные эффекты.^[25] Однако возможен ряд побочных эффектов, например: настроение изменения.^[25] Если прогестерон принимается внутрь или в высоких дозах, некоторые центральный побочные эффекты, включая седация, сонливость, и когнитивные нарушения также может произойти.^[25][17] Лекарство - это встречающиеся в природе прогестаген и, следовательно, является агонист из рецептор прогестерона (PR), биологическая мишень прогестагенов, таких как эндогенный прогестерон.^[17] Противостоит эффектам эстрогены в различных частях тела, таких как матка а также блоки последствия гормон альдостерон.^[17][26] Кроме того, прогестерон имеет нейростероид эффекты в мозг.^[17]

Прогестерон был впервые выделен в чистом виде в 1934 году.^[27][28] Впервые он стал доступен в качестве лекарства позже в том же году.^[29][30] Устный микронизированный Прогестерон (OMP), позволяющий принимать прогестерон внутрь, был введен в 1980 году.^[30][19][31] Большое число синтетический прогестагены, или прогестины, были получены из прогестерона и также используются в качестве лекарств.^[17] Примеры включают медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон.^[17] В 2017 году это было 195-е место среди наиболее часто выписываемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более двух миллионов рецептов.^[32][33]

Медицинское использование

Гормональная терапия

Менопауза

Прогестерон используется в сочетании с эстроген как компонент менопаузальная гормональная терапия для лечения менопаузальный симптомы в пери- и постменопаузальный женщины.^[17][34] Он используется специально для предоставления защита эндометрия против вызываемого эстрогеном гиперплазия эндометрия и рак у женщин с неповрежденными матки.^[17][34] 2016 год регулярный обзор для защиты эндометрия с помощью прогестерона рекомендуется 100 мг / день непрерывного перорального прогестерона, 200 мг / день циклического перорального прогестерона, 45-100 мг / день циклического вагинального прогестерона и 100 мг вагинального прогестерона через день.^[26][35] Также было рекомендовано вагинальное введение прогестерона в дозе 100 мг 2 раза в неделю, но необходимы дополнительные исследования этой дозы и может быть рекомендован мониторинг эндометрия.^[26][35] Трансдермальный прогестерон не рекомендуется для защиты эндометрия.^[26][35]

Испытание REPLENISH было первым адекватным питание исследование, чтобы показать, что непрерывный Прогестерон в дозе 100 мг / день внутрь с пищей обеспечивает адекватную защиту эндометрия.^{[36][37][34][38]} Циклический Также было обнаружено, что прогестерон в дозе 200 мг / день эффективен для предотвращения гиперплазии эндометрия, например, в Постменопаузальные вмешательства, связанные с эстрогеном / прогестином (PEPI) испытание.^[36][39][35] Однако исследование PEPI не имело достаточной мощности для полной количественной оценки гиперплазии эндометрия или риска рака.^[36] Никакие исследования с достаточной мощностью не оценивали защиту эндометрия с помощью вагинальный прогестерон.^[36] В любом случае Сравнение раннего и позднего вмешательства с эстрадиолом (ELITE) обнаружили, что циклический вагинальный прогестерон в дозе 45 мг / день гель не показал существенных отличий от плацебо в заболеваемости раком эндометрия.^[36][26] Из-за вагинального эффект первого проходанизкие дозы вагинального прогестерона могут обеспечить адекватную защиту эндометрия.^[19][40][17] Несмотря на недостаточную мощность, различные другие более мелкие исследования также обнаружили защиту эндометрия с помощью перорального или вагинального прогестерона.^{[36][39][35][41]} Недостаточно доказательств защиты эндометрия с помощью трансдермальный прогестерон крем.^{[26][19][42][43]}

Было обнаружено, что пероральный прогестерон в дозе 300 мг / день значительно снижает приливы относительно плацебо.^[36][44] Комбинация эстрогена и прогестерона орально также уменьшает приливы.^[36][34] Было обнаружено, что эстроген плюс пероральный прогестерон значительно улучшают качество жизни.^[36][34] Было обнаружено, что комбинация эстрогена и перорального прогестерона от 100 до 300 мг / день улучшает спать результаты.^[36][34][44] Более того, сон улучшился в значительно большей степени, чем эстроген плюс медроксипрогестерона ацетат.^[36] Это может быть связано с успокаивающее нейростероид эффекты прогестерона.^[36] Уменьшение количества приливов также может помочь улучшить сон.^[36] На основе исследования на животныхпрогестерон может участвовать в сексуальная функция у женщин.^[45][46] Однако очень ограниченные клинические исследования показывают, что прогестерон не улучшает сексуальное желание или функции у женщин.^[47]

Было обнаружено, что комбинация эстрогена и перорального прогестерона улучшает минеральная плотность костей (МПК) в той же степени, что и эстроген плюс медроксипрогестерона ацетат.^[36] Прогестагены, в том числе прогестерон, могут благотворно влиять на кость независимо от эстрогенов, хотя для подтверждения этого предположения требуются дополнительные исследования.^[48] Было обнаружено, что комбинация эстрогена и прогестерона перорально или вагинально улучшает сердечно-сосудистое здоровье у женщин в начале менопаузы, но не у женщин в конце менопаузы.^[36] Терапия эстрогенами благоприятно влияет на кровь липидный профиль, что может улучшить здоровье сердечно-сосудистой системы.^[36][17] Добавление прогестерона внутрь или вагинально оказывает нейтральное или положительное влияние на эти изменения.^[36][34][44] Это контрастирует с различными прогестинами, которые, как известно, противодействуют положительному влиянию эстрогенов на липиды крови.^[17][36] Было обнаружено, что прогестерон, как один, так и в сочетании с эстрогеном, оказывает благотворное влияние на кожа и замедлить скорость старение кожи у женщин в постменопаузе.^[49][50]

Во французском наблюдательном исследовании E3N-EPIC риск сахарный диабет был значительно ниже у женщин, получающих гормональную терапию в период менопаузы, в том числе при комбинации перорального или трансдермального эстрогена и перорального прогестерона или прогестина.^[51]

Трансгендерные женщины

Прогестерон используется как компонент феминизирующая гормональная терапия за трансгендерные женщины в сочетании с эстрогенами и антиандрогены.^[52][18] Однако добавление прогестагенов в HRT для транссексуалов женщин является спорным, и их роль не ясна.^[52][18] Некоторые пациенты и врачи неофициально полагают, что прогестерон может усиливать развитие груди, улучшить настроение, и увеличить половое влечение.^[18] Однако в настоящее время отсутствуют данные хорошо спланированных исследований, подтверждающие эти представления.^[18] Кроме того, прогестагены могут производить нежелательные побочные эффекты, несмотря на то что биоидентичный прогестерон может быть безопаснее и лучше терпимый чем синтетические прогестагены, такие как ацетат медроксипрогестерона.^[52][53]

Поскольку некоторые считают, что прогестагены необходимы для полноценного развития груди, прогестерон иногда используется трансгендерными женщинами с целью улучшения развития груди.^[52][54][53] Тем не менее, в обзоре 2014 года сделан следующий вывод по теме прогестерона для улучшения развития груди у трансгендерных женщин:^[54]

«Наши знания о естественном течении болезни и влиянии различных методов лечения гормонами, принимаемых разными полами, на развитие груди у [трансгендерных] женщин крайне скудны и основаны на низком качестве доказательств. Текущие данные не подтверждают, что прогестагены усиливают развитие груди у [трансгендеров] женщины. Они также не доказывают отсутствие такого эффекта. Это мешает нам сделать какие-либо твердые выводы в данный момент и демонстрирует необходимость дальнейших исследований для прояснения этих важных клинических вопросов ».^[54]

Данные о менструирующих женщинах показывают, что нет корреляции между задержкой воды и уровнями прогестерона или эстрогена.^[55] Несмотря на это, по некоторым предположениям, прогестерон может вызвать временное увеличение груди из-за местного задержка жидкости, и, таким образом, может создать обманчивый вид роста груди.^[56][57] Помимо гипотетического участия в развитии груди, про гестагены еще не известны. физическая феминизация.^[53][52]

Сопровождение беременности

Прогестерон, вводимый вагинально, рассматривается как потенциально полезный для предотвращения преждевременные роды у женщин с риском преждевременных родов. Первоначальное исследование Fonseca показало, что вагинальный прогестерон может предотвратить преждевременные роды у женщин с преждевременными родами в анамнезе.^[58] Согласно недавнему исследованию, у женщин с короткой шейкой матки, получавших гормональную терапию прогестероновым гелем, был снижен риск преждевременных родов. Гормональное лечение проводилось вагинально каждый день во второй половине беременности.^[59] Последующее и более крупное исследование показало, что вагинальный прогестерон не лучше плацебо предотвращал повторные преждевременные роды у женщин с ранее перенесенными преждевременными родами.^[60] но запланированный вторичный анализ данных в этом исследовании показал, что женщины с короткой шейкой матки на начальном этапе исследования имели два преимущества: сокращение числа родов менее 32 недель и сокращение как частоты, так и продолжительности родов. в реанимации.^[61]

В другом исследовании было показано, что вагинальный прогестерон лучше, чем плацебо, снижает вероятность преждевременных родов до 34 недель у женщин с чрезвычайно короткой шейкой матки на исходном уровне.^[62] В редакционной статье Роберто Ромеро обсуждается роль сонографической длины шейки матки в выявлении пациентов, которым может помочь лечение прогестероном.^[63] Метаанализ, опубликованный в 2011 году, показал, что вагинальный прогестерон снижает риск преждевременных родов на 42 процента у женщин с короткой шейкой матки.^[64] Мета-анализ, объединивший опубликованные результаты пяти крупных клинических испытаний, также показал, что лечение снижает частоту проблем с дыханием и снижает потребность в помещении ребенка на вентилятор.^[65]

Поддержка фертильности

Прогестерон используется для лютеиновая поддержка в вспомогательные репродуктивные технологии (ART) циклы, такие как экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО).^[21][66] Он также используется для исправления лютеиновой фазы недостаток для подготовки эндометрий за имплантация в бесплодие терапии и используется для поддержки ранней беременности.^[67][68]

Контроль рождаемости

А прогестерон вагинальное кольцо доступен для контроль рождаемости когда кормление грудью в ряде регионов мира.^[23] An внутриматочная спираль содержащий прогестерон также продавался под торговой маркой Progestasert для контроля рождаемости, в том числе ранее в Соединенные Штаты.^[69]

Гинекологические заболевания

Прогестерон используется для контроля стойкого ановуляторное кровотечение.^[70][71][72] Он используется у небеременных женщин с задержкой менструации на одну или несколько недель, чтобы дать возможность отшелушить утолщенную слизистую оболочку эндометрия. Этот процесс называется кровотечением отмены прогестерона. Прогестерон принимают внутрь в течение короткого времени (обычно в течение недели), после чего его прекращают и должно возникнуть кровотечение.^{[нужна цитата]}

Другое использование

Прогестерон имеет неясное влияние на отмену мифепристон-индуцированный аборт.^[73] Доказательств недостаточно для поддержки использования в травматическое повреждение мозга.^[74]

Прогестерон использовался как актуальный Лекарство, наносимое на кожу головы для лечения облысения по женскому и мужскому типу.^{[75][76][77][78][79]} Сообщалось о переменной эффективности, но в целом ее эффективность по этому показанию у обоих полов была низкой.^{[76][77][80][79]}

Боль в груди

Прогестерон одобрен под торговой маркой Progestogel как 1% актуальный гель для местного применения в грудь лечить боль в груди в некоторых странах.^[81][82][19] Не одобрен для системной терапии.^[83][81] В клинических исследованиях было обнаружено, что он ингибирует индуцированный эстрогенами распространение груди эпителиальные клетки и для устранения боли в груди и нежности у женщин с этим заболеванием.^[19] Однако в одном небольшом исследовании с участием женщин с циклической болью в груди это было неэффективно.^[84] Вагинальный прогестерон также оказался эффективным при лечении боли и болезненности груди.^[84]

Предменструальный синдром

Исторически прогестерон широко использовался для лечения предменструальный синдром.^[85] 2012 год Кокрановский обзор обнаружили недостаточные доказательства в пользу или против эффективности прогестерона по этому показанию.^[86] Другой обзор 10 исследований показал, что прогестерон не эффективен при этом состоянии, хотя в нем говорится, что в настоящее время имеется недостаточно доказательств, чтобы сделать окончательное заявление о прогестероне при предменструальном синдроме.^[85][87]

Менструальная эпилепсия

Прогестерон можно использовать для лечения менструальная эпилепсия путем приема добавок в определенные периоды менструального цикла.^[88]

Доступные формы

Прогестерон доступен во множестве различных форм, в том числе устный капсулы; сублингвальный таблетки; вагинальный капсулы, таблетки, гели, суппозитории, и кольца; ректальный суппозитории; масляные растворы за внутримышечная инъекция; и водные растворы за подкожная инъекция.^[89][17] 1% актуальный Прогестероновый гель одобрен для местного применения в грудь для лечения боли в груди, но не показан для системной терапии.^[83][81] Прогестерон ранее был доступен как внутриматочная спираль для использования в гормональной контрацепции, но этот состав был прекращен.^[89] Прогестерон также доступен в ограниченном количестве в сочетании с эстрогены такие как эстрадиол и эстрадиол бензоат для внутримышечного введения.^[90][91]

В дополнение к одобренным фармацевтическим продуктам, прогестерон доступен в нерегулируемом индивидуальном исполнении. смешанный и без рецепта формулировки, такие как системные трансдермальный кремы и другие препараты.^{[92][93][42][43][94]} Системная эффективность трансдермального прогестерона спорна и не была продемонстрирована.^[42][43][94]

Противопоказания

Противопоказания прогестерона включают гиперчувствительность к прогестерону или прогестагенам, профилактика сердечно-сосудистые заболевания (предупреждение о черном ящике), тромбофлебит, тромбоэмболическое расстройство, кровоизлияние в мозг, нарушение функции печени или болезнь, рак молочной железы, рак репродуктивных органов, недиагностированный вагинальное кровотечение, пропущенный менструации, выкидыш, или историю этих условий.^[105][106] Прогестерон следует применять с осторожностью людям с состояниями, на которые могут отрицательно повлиять задержка жидкости такие как эпилепсия, мигрень головные боли, астма, сердечная дисфункция, и почечная дисфункция.^[105][106] Его также следует использовать с осторожностью у пациентов с анемия, сахарный диабет, история депрессия, предыдущий внематочная беременность, венерическое заболевание, и нерешенные ненормальные Мазок Папаниколау.^[105][106] Не рекомендуется прием прогестерона во время беременность и кормление грудью.^[106] Тем не менее, как правило, лекарство считается безопасным при грудном вскармливании. Американская академия педиатрии, но не следует использовать в течение первых четырех месяцев беременности.^[105] Некоторые составы прогестерона содержат бензиловый спирт, и это может вызвать потенциально смертельный "синдром удушья", если дать недоношенные дети.^[105]

Побочные эффекты

Прогестерон хорошо переносится, и во многих клинических исследованиях не сообщалось о побочных эффектах.^[25] Побочные эффекты прогестерона могут включать: спазмы в животе, боль в спине, болезненность молочных желез, запор, тошнота, головокружение, отек, вагинальное кровотечение, гипотония, усталость, дисфория, депрессия, и раздражительность, среди прочего.^[25] Депрессия центральной нервной системы, такие как седация и когнитивные нарушения / ухудшение памяти, также может произойти.^[25][17]

Вагинальный прогестерон может быть связан с вагинальное раздражение, зуд, и увольнять, уменьшилось либидо, болезненный половой акт, вагинальное кровотечение или пятнистость в сочетании со спазмами и местным теплом или «чувством прохлады» без выделений.^[25] Внутримышечная инъекция может вызвать слабая или умеренная боль в месте инъекции.^[25] Высокие внутримышечные дозы прогестерона были связаны с: повышенная температура тела, что можно облегчить с помощью парацетамол лечение.^[25]

Прогестерон не содержит нежелательных мимо гормональная активность, в отличие от различных прогестинов.^[17] В результате это не связано с андрогенный, антиандрогенный, эстрогенный, или глюкокортикоид эффекты.^[17] И наоборот, прогестерон может вызывать побочные эффекты, связанные с его антиминералокортикоид и нейростероид Мероприятия.^[17] По сравнению с прогестином медроксипрогестерона ацетат, меньше сообщений о болезненности груди при приеме прогестерона.^[25] Кроме того, сообщается, что величина и продолжительность вагинального кровотечения при приеме прогестерона ниже, чем при применении ацетата медроксипрогестерона.^[25]

Центральная депрессия

Прогестерон может производить депрессия центральной нервной системы как вредное влияние, особенно с пероральное введение или с высокими дозами прогестерона.^[17][25] Эти побочные эффекты могут включать: сонливость, седация, сонливость, усталость, медлительность, уменьшено сила, головокружение, легкомысленность, спутанность сознания, и познавательный, объем памяти, и / или двигательная недостаточность.^{[25][107][108]} Ограниченные доступные доказательства показали минимальное отрицательное влияние на познание с пероральным прогестероном (100–600 мг), вагинальным прогестероном (45 мг геля) или прогестероном внутримышечно (25–200 мг).^{[109][36][25][110][111]} Однако высокие дозы прогестерона перорально (300–1200 мг), вагинального прогестерона (100–200 мг) и внутримышечного прогестерона (100–200 мг) вызывают дозозависимые усталость, сонливость, и уменьшился сила.^{[25][110][109][17][112][111][113]} Более того, высокие однократные дозы прогестерона перорально (1200 мг) вызывали значительные когнитивные нарушения и ухудшение памяти.^{[25][112][111][17]} Внутривенное вливание Высокие дозы прогестерона (например, 500 мг) вызывают глубокий сон у людей.^{[114][14][115][116]} Некоторые люди более чувствительны и могут испытывать сильные седативные и гипнотический эффекты при более низких дозах перорального прогестерона (например, 400 мг).^[17][117]

Седативный эффект, а также ухудшение когнитивных способностей и памяти при приеме прогестерона объясняются его тормозящий нейростероид метаболиты.^[17] Эти метаболиты в большей степени встречаются при пероральном приеме прогестерона, и их можно свести к минимуму, переключившись на прием прогестерона. парентеральный маршрут.^{[17][13][118]} Прогестерон также можно принимать перед сном, чтобы избежать этих побочных эффектов и улучшить сон.^[107] Нейростероидные эффекты прогестерона уникальны для прогестерона и не характерны для прогестинов.^[17]

Рак молочной железы

Было обнаружено, что пролиферация клеток груди значительно увеличивается при сочетании устный эстроген плюс циклический медроксипрогестерона ацетат в постменопаузальный женщинам, но не комбинацией трансдермального эстрадиола и перорального прогестерона.^[36] Исследования местного применения эстрадиола и прогестерона, наносимого на грудь в течение 2 недель, показали высокие фармакологические локальные уровни эстрадиола и прогестерона.^[36][119] В этих исследованиях оценивали грудь маркеры распространения и обнаружили усиление пролиферации при использовании только эстрадиола, снижение пролиферации при использовании прогестерона и отсутствие изменений в пролиферации при сочетании эстрадиола и прогестерона.^[36] в Постменопаузальные вмешательства, связанные с эстрогеном / прогестином (PEPI) комбинация эстрогена и циклического перорального прогестерона привела к более высокой маммографический плотность груди чем один эстроген (3,1% против 0,9%), но незначительно более низкая плотность груди, чем комбинация эстрогена и циклической или непрерывный медроксипрогестерона ацетат (3,1% против 4,4–4,6%).^[36] Более высокая плотность груди является сильным известным фактором риска рака груди.^[120] Однако другие исследования дали неоднозначные результаты.^[121] В систематическом обзоре 2018 года сообщалось, что плотность груди при приеме эстрогена плюс пероральный прогестерон была значительно увеличена в трех исследованиях и не изменилась в двух исследованиях.^[121] Изменения плотности груди при приеме прогестерона оказались меньше, чем при использовании сравниваемых прогестинов.^[121]

В больших краткосрочных наблюдательные исследования, только эстроген и комбинация эстрогена и прогестерона перорально, как правило, не связаны с повышенным риском рака груди.^{[36][122][123][35]} И наоборот, сочетание эстрогена и практически любого прогестин, например ацетат медроксипрогестерона или норэтистерона ацетат, был связан с повышенным риском рака груди.^{[36][122][35][123][124]} Единственное исключение среди прогестинов - дидрогестерон, который показал сходный риск с пероральным прогестероном.^[36] Риск рака груди при терапии эстрогенами и прогестинами зависит от продолжительности, при этом риск значительно выше при воздействии более 5 лет по сравнению с менее чем 5 годами.^[122] В отличие от краткосрочных исследований, более долгосрочные наблюдения (> 5 лет) французского исследования E3N показали значительную связь как эстрогена плюс пероральный прогестерон, так и эстрогена плюс дидрогестерон с более высоким риском рака груди, как и эстроген плюс другие прогестагены.^[36] Прогестерон при пероральном приеме очень низкий. биодоступность и обладает относительно слабым прогестагенным действием.^[124][125] Отсроченное начало риска рака груди при приеме эстрогена в сочетании с пероральным прогестероном потенциально согласуется со слабым пролиферативным эффектом перорального прогестерона на груди.^[124][125] Таким образом, для заметного увеличения риска рака груди может потребоваться более продолжительное воздействие.^[124][125] В любом случае риск остается ниже, чем у большинства прогестинов.^[36][123] В систематическом обзоре прогестерона и рака груди 2018 г. сделан вывод, что краткосрочное использование (<5 лет) эстрогена плюс прогестерон не связано со значительным повышением риска рака груди, но что длительное использование (> 5 лет) связано с с большим риском.^[121] Выводы для прогестерона были такими же в 2019 году. метаанализ всемирного эпидемиологический доказательства Совместная группа по гормональным факторам при раке молочной железы (CGHFBC).^[126]

Большинство данных об изменениях плотности груди и риске рака груди получены при пероральном приеме прогестерона.^[121] Данных о безопасности груди при вагинальном применении прогестерона немного.^[121] В Сравнение раннего и позднего вмешательства с эстрадиолом (ЭЛИТА) была рандомизированное контролируемое исследование около 650 женщин в постменопаузе, которые использовали эстрадиол и циклический вагинальный прогестерон в дозе 45 мг / день.^[121][127] Сообщалось о возникновении рака груди как о побочном эффекте.^[121][127] Абсолютная частота составила 10 случаев в группе эстрадиола плюс вагинальный прогестерон и 8 случаев в группе. контрольная группа.^[121][127] Однако исследование не было адекватным. питание для количественной оценки риска рака груди.^[121][127]

Сгустки крови

В то время как комбинация эстрогена и прогестина связана с повышенным риском Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) по сравнению с одним эстрогеном, нет разницы в риске ВТЭ при комбинации эстрогена и перорального прогестерона по сравнению с одним эстрогеном.^[125][128] Следовательно, в отличие от прогестинов, пероральный прогестерон, добавленный к эстрогену, не увеличивает коагуляция или риск ВТЭ.^[125][128] Причина различий между прогестероном и прогестинами с точки зрения риска ВТЭ неясна.^{[129][125][124]} Однако они могут быть связаны с очень низким уровнем прогестерона и относительно слабым прогестагенным действием, вызываемым пероральным прогестероном.^[125][124] В отличие от перорального прогестерона, непероральный прогестерон, который позволяет достичь гораздо более высоких уровней прогестерона, не оценивался с точки зрения риска ВТЭ.^[125][124]

Передозировка

Прогестерон относительно безопасен при передозировка. Уровни прогестерона во время беременности до 100 раз выше, чем во время нормального менструального цикла, хотя уровень прогестерона постепенно увеличивается в течение беременности.^[130] Пероральные дозы прогестерона, достигающие 3600 мг / день, были оценены в ходе клинических испытаний, при этом основным побочным эффектом был седативный эффект.^[131] Существует история болезни злоупотребления прогестероном с пероральной дозировкой 6400 мг в день.^[132] Введение прогестерона в дозе 500 мг внутривенная инфузия у людей протекала без происшествий с точки зрения токсичность, но побудил глубокий сон, хотя люди все еще могли просыпаться при достаточной стимуляции.^{[114][14][115][116]}

Взаимодействия

Есть несколько примечательных лекарственные взаимодействия с прогестероном. Определенный селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), такие как флуоксетин, пароксетин, и сертралин может увеличить ГАМК_А рецепторный центральный депрессант эффекты прогестерона за счет увеличения его превращения в 5α-дигидропрогестерон и аллопрегнанолон посредством активации 3α-HSD.^[133] Прогестерон усиливает седативный эффект бензодиазепины и алкоголь.^[134] Примечательно, что есть история болезни прогестерона злоупотребление только с очень высокими дозами.^[135] Ингибиторы 5α-редуктазы такие как финастерид и дутастерид подавляют превращение прогестерона в тормозящий нейростероид аллопрегнанолон, и по этой причине может иметь потенциал для уменьшения седативных и связанных с ними эффектов прогестерона.^{[136][137][138]}

Прогестерон - слабый, но значительный агонист рецептор прегнана X (PXR), и было обнаружено, что он индуцирует несколько ферментов цитохрома P450 в печени, таких как CYP3A4, особенно при высоких концентрациях, например, при уровне беременности.^{[139][140][141][142]} Таким образом, прогестерон может ускорять метаболизм различных лекарств.^{[139][140][141][142]}

Фармакология

Фармакодинамика

Прогестерон - это прогестаген или агонист из ядерный рецепторы прогестерона (PR), PR-A, PR-B, и PR-C.^[17] Кроме того, прогестерон является агонистом мембранные рецепторы прогестерона (mPR), включая mPRα, mPRβ, mPRγ, mPRδ, и mPRϵ.^[143][144] Помимо PR и mPR, прогестерон мощный антиминералокортикоид, или антагонист из минералокортикоидный рецептор, биологическая мишень минералокортикоид альдостерон.^[145][146] Прогестерон не только стероидный гормон, но и нейростероид.^[147] Среди других нейростероидных активностей и через его активные метаболиты аллопрегнанолон и прегнанолонпрогестерон является сильнодействующим положительный аллостерический модулятор из ГАМК_А рецептор, главный сигнальный рецептор тормозящий нейротрансмиттер γ-аминомасляная кислота (ГАМК).^[148]

PR широко выражены по всему телу, в том числе в матка, шейка матки, влагалище, фаллопиевы трубы, грудь, жир, кожа, гипофиз, гипоталамус, и в других областях мозг.^[17][149] Соответственно, прогестерон оказывает на организм множество эффектов.^[17] Среди других эффектов прогестерон вызывает изменения в женская репродуктивная система, то грудь, а мозг.^[17][149] Прогестерон имеет функциональную антиэстрогенный эффекты, обусловленные его прогестагенной активностью, в том числе в матка, шейка матки, и влагалище.^[17] Воздействие прогестерона может влиять на здоровье как положительно, так и отрицательно.^[17] В дополнение к вышеупомянутым эффектам прогестерон имеет антигонадотропный эффекты из-за его прогестагенной активности и могут подавлять овуляция и подавить гонадный половой гормон производство.^[17]

Кроме того, активность прогестерона, опосредованная PR и mPR, также имеет значение.^[17] Прогестерон снижает кровяное давление и уменьшает воды и задержка соли среди других эффектов через его антиминералокортикоидную активность.^[17][150] Кроме того, прогестерон может производить успокаивающее, гипнотический, анксиолитик, эйфорический, когнитивный, объем памяти-, и двигательный, противосудорожное средство, и даже анестетик эффекты за счет образования достаточно высоких концентраций его метаболитов нейростероидов и, как следствие, ГАМК_А потенцирование рецепторов в головном мозге.^{[25][107][108][151]}

Есть различия между прогестероном и прогестинами, например: медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон, что влияет на фармакодинамику и фармакокинетику, а также на эффективность, переносимость и безопасность.^[17]

Фармакокинетика

В фармакокинетика прогестерона зависят от его путь введения. Препарат разрешен в виде масло-заполненный капсулы содержащий микронизированный прогестерон для пероральное введение, названный пероральный микронизированный прогестерон или OMP.^[152] Он также доступен в форме вагинального или ректального введения. суппозитории или пессарии, кремы и гели для местного применения,^[153] масляные растворы за внутримышечная инъекция, и водные растворы за подкожная инъекция.^{[152][13][154]}

Пути администрирования что прогестерон использовался, включая устный, интраназальный, трансдермальный/актуальный, вагинальный, ректальный, внутримышечный, подкожный, и внутривенная инъекция.^[13] Вагинальный прогестерон выпускается в форме капсул с прогестероном, таблетки или вставки, гели, суппозитории или пессарии, и кольца.^[13]

Химия

Стероиды

Прогестерон - это встречающиеся в природе прегнане стероидный препарат и также известен как прегн-4-ен-3,20-дион.^[155][156] Оно имеет двойная связь (4-ene) между позициями C4 и C5 и двумя кетон группы (3,20-диона), один в позиции C3, а другой в позиции C20.^[155][156] Прогестерон часто обозначают аббревиатурой P4 из-за его ядра прегнана и двойной связи C4 (5). Это контрастирует с прегненолон, который имеет двойную связь C5 (6) и часто обозначается аббревиатурой P5.

Производные

Большое число прогестины, или синтетические прогестагены, были получены из прогестерона.^[155][17] Их можно разделить на несколько структурных групп, включая производные ретропрогестерон, 17α-гидроксипрогестерон, 17α-метилпрогестерон, и 19-норпрогестерон, с соответствующим примером из каждой группы, включая дидрогестерон, медроксипрогестерона ацетат, медрогестон, и промегестон.^[17] В эфиры прогестерона Quingestrone (прогестерон 3-циклопентиленоловый эфир) и прогестерон 3-ацетил енол эфир являются одними из немногих примеров, не принадлежащих ни к одной из этих групп.^[149][157] Другая важная группа прогестинов, 19-нортестостерон производные, например норэтистерон (норэтиндрон) и левоноргестрел, получаются не из прогестерона, а из тестостерон.^[17]

Разнообразие синтетических тормозящий нейростероиды были получены из прогестерона и его метаболитов нейростероидов, аллопрегнанолон и прегнанолон.^[155] Примеры включают альфадолон, альфаксолон, ганаксолон, гидроксидион, минаксолон, и ренанолон.^[155] Кроме того, C3 и C20 конъюгирует прогестерона, такого как карбоксиметилоксим прогестерона (прогестерон 3- (О-карбоксиметил) оксим; П4-3-СМО), P1-185 (прогестерон 3-О-(L-валин) -E-оксим), EIDD-1723 (прогестерон 20E-[О- [(фосфоноокси) метил] оксим] натриевая соль), EIDD-036 (прогестерон 20-оксим; P4-20-O) и ВОЛЬТ-02 (химическая структура не выпущена), были разработаны как вода пролекарства прогестерона и его нейростероидных метаболитов.^{[158][159][160][161][162][163]}

Синтез

Химический синтез прогестерона были опубликованы.^[164]

История

Открытие и синтез

Гормональное действие прогестерона было обнаружено в 1929 году.^{[27][28][165]} Чистый кристаллический прогестерон был выделен в 1934 году, и его химическая структура был определен.^[27][28] Позже в том же году химический синтез прогестерона.^[28][166] Вскоре после его химического синтеза прогестерон начал испытываться на женщинах.^[28][97]

Инъекции и имплантаты

В 1933 или 1934 годах Шеринг ввел прогестерон в масляный раствор как медикамент к внутримышечная инъекция под торговой маркой Пролутон.^{[167][29][30][19][168]} Это был первый фармацевтический состав прогестерона, предназначенного для медицинского использования.^[169] Изначально это был желтое тело извлекать, только впоследствии становясь чистым синтезированным прогестероном.^{[170][171][167][172]} Клиническое исследование состава было опубликовано в 1933 году.^{[167][173][171]} К 1936 году были доступны несколько составов прогестерона в масляном растворе для внутримышечной инъекции под торговыми марками Пролутон, Прогестин и Гестон.^[170][174] Был использован парентеральный путь введения, поскольку пероральный прогестерон имел очень низкую активность и считался неактивным.^{[19][168][172]} Прогестерон изначально был очень дорогим из-за требуемых больших доз.^[175] Однако с началом производства стероидов из диосгенин в 1940-х годах затраты сильно снизились.^[176]

Впервые подкожные гранулированные имплантаты прогестерона были изучены у женщин в конце 1930-х годов.^{[177][178][179][180][181]} Это были первые препараты прогестагена длительного действия.^[182] Сообщалось, что гранулы вытесняются из кожи в течение нескольких недель с высокой скоростью, даже если они имплантированы под глубокая фасция, а также вызывал частые воспалительные реакции в месте имплантации.^{[102][179][183]} Кроме того, они всасывались слишком медленно и достигли неудовлетворительно низкого уровня прогестерона.^[102] Следовательно, от них вскоре отказались в пользу других препаратов, таких как водные суспензии.^{[102][183][184][182]} Однако подкожные гранулированные имплантаты прогестерона позже изучались как форма контроля над рождаемостью у женщин в 1980-х и начале 1990-х годов, хотя в конечном итоге никаких препаратов на рынок не поступало.^{[185][186][187][188]}

Водные суспензии прогестерона кристаллы за внутримышечная инъекция были впервые описаны в 1944 году.^{[182][189][190][191]} Эти препараты поступали на рынок в 1950-х годах под различными торговыми марками, включая флаволутан, лютеозан, лютоциклин М и лютрен, среди других.^[192] Водные суспензии стероидов были разработаны, потому что они показали гораздо более длительный продолжительность чем внутримышечное введение стероидов в масляный раствор.^[193] Однако местные реакции в месте инъекции, которые не происходят с масляные растворы, ограничили клиническое использование водных суспензий прогестерона и других стероидов.^{[194][195][196]} Сегодня препарат под торговой маркой Agolutin Depot остается на рынке в Чехия и Словакия.^[197][198] Комбинированный препарат прогестерона, эстрадиол бензоат, и лидокаин остается доступным под торговой маркой Clinomin Forte в Парагвай также.^[199] Помимо водных суспензий, вода в масле эмульсии из стероиды были изучены к 1949 г.,^{[200][201][202]} и эмульсии прогестерона пролонгированного действия были введены для использования внутримышечно под торговыми марками Progestin и Di-Pro-Emulsion (с эстрадиол бензоат) к 1950-м годам.^{[192][203][204][205][206]} Из-за отсутствия стандартизации размеров кристаллов кристаллические суспензии стероидов имели заметные различия в эффекте.^[102] Эмульсии считались еще более ненадежными.^[102]

Макрокристаллический водные суспензии прогестерона, а также микросферы прогестерона были исследованы как потенциальные инъекционные контрацептивы, содержащие только прогестагены и комбинированные инъекционные контрацептивы (с участием эстрадиол) к концу 1980-х - началу 1990-х годов, но никогда не продавались.^{[207][208][209][210][211]}

Водные растворы нерастворимых в воде стероидов были впервые разработаны путем ассоциации с коллоид усилители растворимости в 1940-е гг.^[212] Водный раствор прогестерона для использования внутривенная инъекция был продан Schering AG под торговой маркой Primolut Intravenous к 1962 году.^[213][103] Одним из его предполагаемых применений было лечение угроза прерывания беременности, при котором желателен быстродействующий эффект.^[102] Водный раствор прогестерона в комплексе с циклодекстрин увеличить Растворимость воды был введен для использования один раз в день подкожная инъекция в Европе под торговой маркой Prolutex в середине 2010-х годов.^[214][13]

В 1950-е годы парентерально длительного действия прогестины такие как гидроксипрогестерона капроат, медроксипрогестерона ацетат, и норэтистерона энантат были разработаны и внедрены для внутримышечного введения.^{[182][215][216]} У них не было необходимости в частых инъекциях и реакциях в месте инъекции, связанных с прогестероном при внутримышечной инъекции, и вскоре они вытеснили прогестерон для парентеральной терапии в большинстве случаев.^{[216][215][217]}

Оральный и сублингвальный

Первое исследование орального прогестерона у людей было опубликовано в 1949 году.^[218][219] Было обнаружено, что прогестерон при пероральном приеме вызывает значительные прогестагенные эффекты в эндометрии у женщин.^[218] До этого исследования исследования на животных показали, что пероральный прогестерон неактивен, и по этой причине пероральный прогестерон никогда не оценивался на людях.^[218][219] Множество других ранних исследований орального прогестерона у людей были также опубликованы в 1950-х и 1960-х годах.^{[219][220][221][222][223][224][225][226][227][228]} В этих исследованиях обычно сообщалось, что пероральный прогестерон очень слабо активен.^{[219][224][223]} Пероральный немикронизированный прогестерон был представлен в качестве фармацевтического препарата примерно в 1953 году, например, как Циклогестерин (1 мг эстрогенные вещества и 30 мг прогестерона таблетки) за нарушения менструального цикла к Upjohn, хотя его использование было ограниченным.^[229][230] Другой препарат, содержащий только прогестерон, был Синдерон (торговая марка зарегистрирован Химическими специальностями в 1952 г.).^{[231][232][233]}

Сублингвальный прогестерон у женщин был впервые исследован в 1944 г. Роберт Гринблатт.^{[234][235][183][218][236][222]} Буккальные таблетки прогестерона продавались Шеринг под торговой маркой Пролютон Буккальные таблетки к 1949 г.^[237] Таблетки сублингвального прогестерона продавались под торговыми марками. Прогестерон Лингусорбс и Мембреты прогестерона к 1951 г.^{[238][239][240]} Сублингвальная таблетка прогестерона одобрена под торговой маркой. Лютеина в Польша и Украина и остается на рынке сегодня.^[90][91]

Прогестерон был первым гестагеном, который подавлял овуляцию как у животных, так и у женщин.^[241] Впервые было показано, что инъекции прогестерона подавляют овуляцию у животных между 1937 и 1939 годами.^{[242][241][243][244]} Подавление оплодотворение введением прогестерона во время лютеиновой фазы был также продемонстрирован на животных в период с 1947 по 1949 год.^[242] Подавление овуляции прогестероном у животных было впоследствии повторно подтверждено и расширено Грегори Пинкус и его коллеги в 1953 и 1954 гг.^{[241][245][246]} Результаты по подавлению овуляции прогестероном у женщин были впервые представлены на Пятая Международная конференция по планированию отцовства в Токио, Япония в октябре 1955 г.^[228][247] Свои выводы по этой теме на конференции представили три разные исследовательские группы.^[228][247] В их число вошли Пинкус (в сочетании с Джон Рок, не присутствовавший на конференции); девять членов Японский группа под руководством Масаоми Исикава; и команда из двух человек - Абрахама Стоуна и Герберта Куппермана.^{[228][247][248][249][250]} Конференция ознаменовала начало новой эры в истории контроля рождаемости.^[247] Результаты были впоследствии опубликованы в научные журналы в 1956 г. в случае Пинкуса и в 1957 г. в случае Исикавы и его коллег.^{[251][252][253]} Рок и Пинкус впоследствии также описали находки 1952 года, которые "псевдобеременность"терапия комбинацией высоких доз диэтилстильбестрол и пероральный прогестерон предотвращал овуляцию и беременность у женщин.^{[225][254][255][256][257][258]}

К сожалению, использование прогестерона внутрь в качестве гормонального контрацептива было сопряжено с проблемами.^[241][256] К ним относятся требуемые большие и, соответственно, дорогие дозы, неполное подавление овуляции даже при высоких дозах и частые случаи прорывное кровотечение.^[241][256] На конференции в Токио 1955 года Пинкус также представил первые результаты ингибирования овуляции пероральными прогестинами у животных, в частности 19-нортестостерон производные, такие как норэтинодрел и норэтистерон.^[256][228] Эти прогестины были гораздо более сильнодействующими, чем прогестерон, поэтому для их приема внутрь требовались гораздо меньшие дозы.^[256][228] К декабрю 1955 г. у женщин было продемонстрировано подавление овуляции пероральным приемом норэтинодрела и норэтистерона.^[256] Эти данные, а также результаты на животных были опубликованы в 1956 году.^[259][260] Норетинодрел и норэтистерон не выявили проблем, связанных с пероральным приемом прогестерона - в исследованиях они полностью подавляли овуляцию и не вызывали побочных эффектов, связанных с менструацией.^[256] Следовательно, от перорального приема прогестерона в качестве гормонального контрацептива у женщин отказались.^[241][256] Первыми противозачаточными таблетками, которые были введены на рынок, были препарат, содержащий норэтинодрел, в 1957 году и препарат, содержащий норэтистерон, в 1963 году, за которыми последовало множество других, содержащих различные прогестины.^[261] Сам прогестерон никогда не использовался в противозачаточных таблетках.^[262]

Более современные клинические исследования орального прогестерона, демонстрирующие повышенный уровень прогестерона и реакции органов-мишеней у женщин, в частности, гестагенные изменения эндометрия, были опубликованы между 1980 и 1983 годами.^{[263][264][265][266]} До этого момента многие клиницисты и исследователи все еще считали, что прогестерон при пероральном приеме неактивен.^{[266][267][268]} Только спустя почти полвека после введения прогестерона в медицину на рынок поступила достаточно эффективная пероральная форма прогестерона.^[98] Микронизация прогестерона и суспензии в заполненных маслом капсулах, которые позволили прогестерону всасываться в несколько раз более эффективно при пероральном введении, были впервые изучены в конце 1970-х и описаны в литературе в 1982 году.^{[269][265][270]} Этот препарат, известный как микронизированный прогестерон для перорального применения (OMP), был затем введен для медицинского применения под торговой маркой Utrogestan во Франции в 1982 году.^{[265][31][30][19]} Впоследствии микронизированный прогестерон для перорального приема был представлен в США под торговой маркой Prometrium в 1998 году.^[271][272] К 1999 г. микронизированный прогестерон для перорального приема продавался более чем в 35 странах.^[271] В 2019 году первая комбинация перорального эстрадиола и прогестерона была представлена ​​в США под торговой маркой Bijuva.^[8][273]

А с замедленным выпуском (SR) состав микронизированного прогестерона для перорального приема, также известный как «пероральный натуральный микронизированный прогестерон с замедленным высвобождением» или «пероральный NMP SR», продавался в Индия в 2012 году под торговой маркой Gestofit SR.^{[274][104][275][90]} Затем последовали многие другие торговые марки.^[104][90] Первоначально препарат был разработан в 1986 г. рецептура аптеки называется Madison Pharmacy Associates в Мэдисон, Висконсин в Соединенные Штаты.^[274][275]

Вагинальный, ректальный и маточный

Вагинальные суппозитории с прогестероном были впервые исследованы на женщинах Робертом Гринблаттом в 1954 году.^{[276][183][277]} Вскоре после этого в 1955 году для медицинского применения были введены вагинальные суппозитории с прогестероном под торговой маркой Colprosterone.^[278][183] Ректальные суппозитории с прогестероном были впервые исследованы у мужчин и женщин Кристианом Гамбургером в 1965 году.^[279][277] Вагинальные и ректальные суппозитории с прогестероном были введены для использования под торговой маркой Cyclogest к 1976 году.^{[280][281][282]} Вагинальные микронизированные гели и капсулы с прогестероном были представлены для медицинского применения под такими торговыми марками, как Utrogestan и Crinone в начале 1990-х годов.^[98][283] Прогестерон был одобрен в США как вагинальный гель в 1997 году и как вагинальный вкладыш в 2007 году.^[284][285] Противозачаточное вагинальное кольцо с прогестероном, известное как прогеринг, впервые было изучено на женщинах в 1985 году и продолжалось до 1990-х годов.^[286][287] К 2004 году он был одобрен для использования в качестве противозачаточного средства у кормящих матерей в Латинской Америке.^[286] Второе вагинальное кольцо с прогестероном, известное как Fertiring, было разработано в качестве добавки с прогестероном для использования во время вспомогательная репродукция и был одобрен в Латинской Америке к 2007 году.^[288][289]

Выработка прогестерон-содержащих внутриматочная спираль (ВМС) для контрацепции появились в 1960-х годах.^[290] Первоначально изучали включение прогестерона в ВМС, чтобы помочь снизить риск изгнания ВМС.^[290] Однако, хотя добавление прогестерона к ВМС не показало положительного эффекта на частоту изгнания, неожиданно было обнаружено, что он вызывает атрофию эндометрия.^[290] Это привело в 1976 году к разработке и внедрению прогестасерта, прогестерон-содержащего продукта и первой прогестаген-содержащей ВМС.^{[69][290][24]} К сожалению, у продукта были различные проблемы, которые ограничивали его использование.^{[290][24][69]} К ним относятся короткая продолжительность эффективности всего один год, высокая стоимость, относительно высокая частота отказов 2,9%, отсутствие защиты от внематочная беременность, а также сложные и иногда болезненные вставки, которые могут потребовать использования местный анестетик или обезболивающее.^{[290][24][69]} В результате этих проблем Прогестасерт так и не получил широкого распространения, и его производство было прекращено в 2001 году.^{[290][24][69]} Он использовался в основном в Соединенных Штатах и ​​Франции, когда он продавался.^[24]

Трансдермальный и местный

Гелевый состав прогестерона для местного применения для непосредственного нанесения на грудь в качестве местной терапии заболеваний груди, таких как боль в груди, была представлена ​​под торговой маркой Прожестожель в Европе к 1972 г.^[291] Несмотря на усилия фармацевтических компаний по достижению этой цели, трансдермальные формы прогестерона для системного применения не были успешно проданы.^{[42][19][292]} Низкая эффективность трансдермального прогестерона до сих пор исключала такую ​​возможность.^{[293][294][295][118]} Хотя ни один из составов трансдермального прогестерона не одобрен для системного применения, трансдермальный прогестерон доступен в форме кремы и гели из обычай рецептура аптек в некоторых странах, а также доступно без рецепта без рецепт В Соединенных Штатах.^[42][43][94] Однако эти препараты не регулируются и недостаточно охарактеризованы с низкой и необоснованной эффективностью.^[42][19]

Общество и культура

Родовые имена

Прогестерон это родовое имя препарата в английский и это ГОСТИНИЦА, USAN, USP, БАН, DCIT, и ЯНВАРЬ, в то время как прогестерон это его имя в Французский и это DCF.^{[90][155][156][296]} Его также называют прогестерон в латинский, прогестерона в испанский и португальский, и прогестерон в Немецкий.^[90][156]

Фирменные наименования

Прометриум в капсулах для приема внутрь 100 мг.

Прогестерон продается под большим количеством фирменные наименования По всему миру.^[90][156] Примеры основных торговых марок, под которыми продается прогестерон, включают Crinone, Crinone 8%, Cyclogest, Endogest, Endometrin, Estima, Geslutin, Gesterol, Gestone, Luteina, Luteinol, Lutigest, Lutinus, Microgest, Progeffik, Progelan, Progendo, Progering, Прогест, Прогестажект, Прогестан, Прогестерон, Прогестин, Прогестогель, Пролутекс, Пролутон, Прометриум, Пронтогест, Строне, Сустен, Утрогест и Утрожестан.^[90][156]

Доступность

Прогестерон широко доступен в разных странах мира в различных формах.^[90][91] Прогестерон в форме оральных капсул; вагинальные капсулы, таблетки / вкладыши и гели; и внутримышечное масло широко доступны.^[90][91] Следующие препараты / способы введения прогестерона имеют избирательную или более ограниченную доступность:^[90][91]

• А планшет микронизированного прогестерона, который продается под торговой маркой Luteina, показан для сублингвальное введение в дополнение к вагинальному введению и доступен в Польша и Украина.^[90][91]
• Прогестерон суппозиторий который продается под торговой маркой Cyclogest, предназначен для ректальное введение в дополнение к вагинальному введению и доступен в Кипр, Гонконг, Индия, Малайзия, Мальта, Оман, Сингапур, Южная Африка, Таиланд, Тунис, индюк, то объединенное Королевство, и Вьетнам.^[90][91]
• An водный раствор прогестерона в комплексе с β-циклодекстрин за подкожная инъекция продается под торговой маркой Prolutex в Чехия, Венгрия, Италия, Польша, Португалия, Словакия, Испания, и Швейцария.^[90][91]
• Несистемный актуальный гель формулировка прогестерона для местного нанесения на грудь для лечения боль в груди продается под торговой маркой Progestogel и доступен в Бельгия, Болгария, Колумбия, Эквадор, Франция, Грузия, Германия, Гонконг, Ливан, Перу, Румыния, Россия, Сербия, Швейцария, Тунис, Венесуэла, и Вьетнам.^[90][91] Ранее он также был доступен в Италия, Португалия, и Испания, но был снят с производства в этих странах.^[91]
• Прогестерон внутриматочная спираль ранее продавалась под торговой маркой Progestasert и была доступна в Канада, Франция, то Соединенные Штаты, и, возможно, другие страны, но было снято с производства.^[91][297]
• Прогестерон вагинальные кольца продаются под торговыми марками Fertiring и Progering и доступны в Чили, Эквадор, и Перу.^[90][91]
• А с замедленным выпуском таблетированная форма микронизированного прогестерона для перорального применения (также известного как «пероральный натуральный микронизированный прогестерон с замедленным высвобождением» или «пероральный NMP SR») продается в Индия под торговыми марками Dubagest SR, Gestofit SR, Susten SR и многими другими.^{[274][298][299][300][301][302][303][275][90]}

Помимо составов с одним лекарственным средством, следующие комбинированные составы прогестерона продаются или продавались, хотя и с ограниченной доступностью:^[90][91]

• Комбинированная упаковка капсул с прогестероном для перорального применения и геля эстрадиола для трансдермального применения продается под торговой маркой Эстрогель Пропак в Канада.^[90][91]
• Комбинированная упаковка капсул прогестерона и эстрадиол таблетки для перорального применения продаются под торговой маркой Duogestan в Бельгия.^[90][91]
• Прогестерон и эстрадиол в водная суспензия для внутримышечного введения продается под торговой маркой Cristerona FP в Аргентина.^[90][91]
• Прогестерон и эстрадиол в микросферы в масляном растворе для внутримышечных инъекций продается под торговой маркой Juvenum в Мексика.^{[90][91][304]}
• Прогестерон и эстрадиол бензоат в масляном растворе для внутримышечной инъекции продается под торговыми марками Duogynon, Duoton Fort TP, Emmenovis, Gestrygen, Lutofolone, Menovis, Mestrolar, Metrigen Fuerte, Nomestrol, Phenokinon-F, Prodiol, Pro-Estramon-S, Proger F. , Прогестедиол и вермагест и доступен в Белиз, Египет, Сальвадор, Эфиопия, Гватемала, Гондурас, Италия, Ливан, Малайзия, Мексика, Никарагуа, Тайвань, Таиланд, и индюк.^[90][91]
• Прогестерон и гемисукцинат эстрадиола в масляном растворе для внутримышечных инъекций продается под торговой маркой Hosterona в Аргентина.^[90][91]
• Прогестерон и эстрон для внутримышечных инъекций продается под торговой маркой Synergon в Монако.^[90]

Соединенные Штаты

По состоянию на ноябрь 2016 г.^{[Обновить]}прогестерон доступен в Соединенные Штаты в следующих составах:^[89]

• Перорально: Капсулы: Прометриум (100 мг, 200 мг, 300 мг).
• Вагинально: Таблетки: эндометрин (100 мг); Гели: Crinone (4%, 8%)
• Внутримышечно: Масло: прогестерон (50 мг / мл).

Концентрация прогестеронового масла 25 мг / мл для внутримышечной инъекции и внутриматочная спираль с прогестероном 38 мг / устройство (Прогестасерт) были прекращены.^[89]

Комбинированный пероральный препарат микронизированного прогестерона и эстрадиола в заполненных маслом капсулах (торговая марка Bijuva) продается в Соединенных Штатах для лечения симптомов менопаузы и гиперплазии эндометрия.^[305][8]

Прогестерон также доступен в нерегулируемых индивидуальных препаратах от рецептура аптек В Соединенных Штатах.^[92][93] Кроме того, доступен трансдермальный прогестерон. без рецепта в Соединенных Штатах, хотя клиническая эффективность трансдермального прогестерона является спорной.^[42][43][94]

Исследование

Прогестерон изучался как инъекционные контрацептивы, содержащие только прогестагены, но никогда не продавался.^{[207][208][209]} Комбинации эстрадиол и прогестерон как макрокристаллический водная суспензия и в виде водной суспензии микросферы изучались раз в месяц комбинированные инъекционные контрацептивы, но также никогда не продавались.^[208][210]

Прогестерон был оценен для подавления половое влечение и сперматогенез у мужчин.^[306][307] В одном исследовании 100 мг ректальный суппозитории прогестерона, вводимого пять раз в день в течение 9 дней, приводило к уровню прогестерона от 5,5 до 29 нг / мл и подавлению циркуляции тестостерон и гормон роста уровни примерно на 50% у мужчин, но не повлияли либидо или эректильная потенция за этот короткий период лечения.^[306][308] В других исследованиях прогестерон в дозе 50 мг / сут. внутримышечная инъекция за 10 недель у мужчин произведено азооспермия, уменьшилось размер яичек, заметно подавили либидо и эректильную потенцию, и в результате сперма объем на эякуляция.^{[306][307][309][310]}

An масло и воды наноэмульсия прогестерона (частицы диаметром <1 мм) с использованием мицеллярный наночастица технология для трансдермальное введение известный как Progestsorb NE, был разработан Novavax для использования в менопаузальная гормональная терапия в 2000-е гг.^{[311][312][313]} Однако в 2007 году разработка была прекращена, и препарат так и не поступил в продажу.^[311]

Смотрите также

• Эстрадиол / прогестерон
• Эстрадиола бензоат / прогестерон
• Гемисукцинат эстрадиола / прогестерон

использованная литература