WikiDer > Протеиновая фосфатаза 2

Protein phosphatase 2
протеинфосфатаза 2, каталитическая субъединица, альфа-изоформа
Pp2a 2iae chainCM.png
Каталитическая (C) субъединица протеинфосфатазы 2A. Белок показан радужным цветом с N-конец в синем и C-конец в красном. В метилированный карбоксильная группа C-терминала лейцин остаток показан белым. Фиолетовые сферы - две каталитически необходимые марганец ионы, а темно-серое соединение в центре - это пептидомиметический токсин, микроцистин, занимая активный сайт. Из PDB: 2IAE​.[1]
Идентификаторы
СимволPPP2CA
Ген NCBI5515
HGNC9299
OMIM176915
RefSeqNM_002715
UniProtP67775
Прочие данные
Номер ЕС3.1.3.16
LocusChr. 5 q23-q31
протеинфосфатаза 2, каталитическая субъединица, бета-изоформа
Идентификаторы
СимволPPP2CB
Ген NCBI5516
HGNC9300
OMIM176916
RefSeqNM_001009552
UniProtP62714
Прочие данные
Номер ЕС3.1.3.16
LocusChr. 8 p12

Протеиновая фосфатаза 2 (PP2), также известный как PP2A, является фермент что у людей кодируется PPP2CA ген.[2][3] PP2A гетеротримерный протеинфосфатаза экспрессируется повсеместно, что составляет большую часть активности фосфатазы в эукариотический клетки.[4] Его серин / треонин фосфатаза активность имеет широкую субстратную специфичность и разнообразные клеточные функции. Среди мишеней PP2A - белки онкогенных сигнальных каскадов, такие как Раф, МЕК, и AKT, где PP2A может действовать как опухолевый супрессор.

Структура и функции

PP2A состоит из димерного ядра фермента, состоящего из структурных субъединиц A и каталитических C, а также регуляторной субъединицы B. Когда каталитическая C-субъединица PP2A ассоциируется с субъединицами A и B, образуются несколько видов холоферментов с различными функциями и характеристиками. Подразделение А, член-учредитель Семейство белков с повторением HEAT (Хантингтон-элонгация-субъединица А-TOR), является каркасом, необходимым для образования гетеротримерного комплекса. Когда субъединица А связывается, это изменяет ферментативную активность каталитической субъединицы, даже если субъединица В отсутствует. В то время как последовательности субъединиц С и А демонстрируют замечательную консервацию последовательностей у эукариот, регуляторные субъединицы В более гетерогены и, как полагают, играют ключевую роль в контроле локализации и специфической активности различных холоферментов. Многоклеточный эукариоты экспрессируют четыре класса вариабельных регуляторных субъединиц: B (PR55), B '(B56 или PR61), B ″ (PR72) и B (PR93 / PR110), по меньшей мере, с 16 членами в этих подсемействах. Кроме того, вспомогательные белки и посттрансляционные модификации (такие как метилирование) контролируют ассоциации и активность субъединиц PP2A.

Два каталитических иона металла, расположенные в PP2A активный сайт находятся марганец.[1]

ФункцияПротеинОписаниеПримечание
Структурная субъединица АPPP2R1APP2A 65 кДа регуляторная субъединица А альфа-изоформасубъединица A, изоформа PR65-альфа
PPP2R1BPP2A 65 кДа регуляторная субъединица А бета-изоформасубъединица A, изоформа PR65-бета
Регуляторная субъединица BPPP2R2APP2A 55 кДа регуляторная субъединица B альфа-изоформасубъединица A, B-альфа изоформа
PPP2R2BPP2A 55 кДа регуляторная субъединица B бета-изоформасубъединица B, изоформа B-бета
PPP2R2CPP2A 55 кДа регуляторная субъединица B гамма-изоформасубъединица B, B-гамма изоформа
PPP2R2DPP2A 55 кДа регуляторная субъединица B дельта-изоформасубъединица B, B-дельта-изоформа
PPP2R3APP2A 72/130 кДа регуляторная субъединица Bсубъединица B, B '' - PR72 / PR130
PPP2R3BРегуляторная субъединица B PP2A 48 кДасубъединица B, изоформа PR48
PPP2R3CPP2A регуляторная субъединица B '' субъединица гаммасубъединица G5PR
PPP2R4Регуляторная субъединица B 'PP2Aсубъединица B ', изоформа PR53
PPP2R5AАльфа-изоформа регуляторной субъединицы PP2A 56 кДасубъединица B, B 'альфа-изоформа
PPP2R5BБета-изоформа регуляторной субъединицы PP2A 56 кДасубъединица B, B 'бета-изоформа
PPP2R5CГамма-изоформа регуляторной субъединицы PP2A 56 кДасубъединица B, B 'гамма-изоформа
PPP2R5DДельта-изоформа регуляторной субъединицы PP2A 56 кДасубъединица B, B 'дельта-изоформа
PPP2R5EPP2A изоформа эпсилон регуляторной субъединицы 56 кДасубъединица B, B 'изоформа эпсилон
Каталитическая субъединица CPPP2CAальфа-изоформа каталитической субъединицы
PPP2CBбета-изоформа каталитической субъединицы
Собранный гетеротример протеинфосфатазы 2А. Структурная субъединица А, состоящая из 15 ТЕПЛО повторяется, показан в цвете радуги с N-концом синим внизу и C-концом красным вверху. Регуляторная субъединица B (B 'гамма), состоящая из нерегулярных псевдо-HEAT повторов, показана голубым цветом. Каталитическая субъединица C показана желтым. (Все из PDB: 2IAE.) Несвязанная форма регуляторной субъединицы A выделена серым цветом (от PDB: 1B3U), Демонстрируя гибкость этого альфа соленоид белок. Конформационные изменения в HEAT-повторе 11 приводят к сгибанию С-конца белка для связывания каталитической субъединицы.[1][5]

Открытие наркотиков

PP2 был определен как потенциальный биологическая мишень открывать лекарства для лечения болезнь Паркинсона и Болезнь Альцгеймераоднако по состоянию на 2014 г. было неясно, какие изоформы будут наиболее полезными для нацеливания, а также будет ли активация или ингибирование наиболее терапевтическими.[6][7]

PP2 также был идентифицирован как подавитель опухолей за рак крови, и по состоянию на 2015 год разрабатывались программы по выявлению соединений, которые могут либо напрямую активировать его, либо ингибировать другие белки, подавляющие его активность.[8]

Рекомендации

  1. ^ а б c Чо США, Сюй В. (январь 2007 г.). «Кристаллическая структура гетеротримерного холофермента протеинфосфатазы 2А». Природа. 445 (7123): 53–7. Bibcode:2007Натура 445 ... 53С. Дои:10.1038 / природа05351. PMID 17086192. S2CID 4408160.
  2. ^ Джонс Т.А., Баркер Х.М., да Круз и Сильва Э.Ф., Майер-Якель Р.Э., Хеммингс Б.А., Спурр Н.К., Шир Д., Коэн П.Т. (1993). «Локализация генов, кодирующих каталитические субъединицы протеинфосфатазы 2A, в полосах хромосом человека 5q23 → q31 и 8p12 → p11.2, соответственно». Цитогенетика и клеточная генетика. 63 (1): 35–41. Дои:10.1159/000133497. PMID 8383590.
  3. ^ Виршуп, Дэвид М .; Шеноликар, Шириш (2009). «От беспорядочной половой жизни к точности: протеиновые фосфатазы преобразуются». Молекулярная клетка. 33 (5): 537–545. Дои:10.1016 / j.molcel.2009.02.015. PMID 19285938.
  4. ^ Мамби М (2007). «PP2A: открытие противоопухолевого супрессора». Клетка. 130 (1): 21–24. Дои:10.1016 / j.cell.2007.06.034. PMID 17632053. S2CID 16004039.
  5. ^ Groves MR, Hanlon N, Turowski P, Hemmings BA, Barford D (январь 1999 г.). «Структура субъединицы PR65 / A протеинфосфатазы 2A показывает конформацию ее 15 тандемно повторяющихся мотивов HEAT». Клетка. 96 (1): 99–110. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80963-0. PMID 9989501. S2CID 14465060.
  6. ^ Брейтуэйт С.П., Воронков М, Сток Дж.Б., Мурадян М.М. (ноябрь 2012 г.). «Ориентация на фосфатазы как на следующее поколение терапевтических средств, изменяющих болезнь Паркинсона». Neurochemistry International. 61 (6): 899–906. Дои:10.1016 / j.neuint.2012.01.031. PMID 22342821. S2CID 30417962.
  7. ^ Зонтаг Дж. М., Зонтаг Э (2014). «Дисфункция протеинфосфатазы 2А при болезни Альцгеймера». Границы молекулярной неврологии. 7: 16. Дои:10.3389 / fnmol.2014.00016. ЧВК 3949405. PMID 24653673.
  8. ^ Чикконе М, Калин Г.А., Перротти Д. (2015). «От биологии PP2A к PAD для терапии гематологических злокачественных новообразований». Границы онкологии. 5: 21. Дои:10.3389 / fonc.2015.00021. ЧВК 4329809. PMID 25763353.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка