WikiDer > Ретинолдегидрогеназа

Retinol dehydrogenase
Ретинолдегидрогеназа
Идентификаторы
Номер ЕС1.1.1.105
Количество CAS9033-53-8
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

В энзимология, а ретинолдегидрогеназа (RDH) (ЕС 1.1.1.105) является фермент это катализирует то химическая реакция

ретинол + НАД+ сетчатка + НАДН + Н+

Иногда в дополнение или вместе с НАД+, НАДФ+ также может действовать как предпочтительный кофактор в реакции. Субстрат фермента может быть полностьютранс- или -СНГ- ретинол. На сегодняшний день существует не менее 20 различных изолированных ферментов с активностью RDH.[1] Таким образом, два субстраты этого фермента ретинол и НАД+, а его 3 товары находятся сетчатка, НАДН (или НАДФН в случае, когда НАДФ+ является кофактором), и ЧАС+.[1]

Этот фермент принадлежит к семейству оксидоредуктазы, особенно те, которые действуют на группу CH-OH донора с NAD+ или НАДФ+ как акцептор. В систематическое название этого класса ферментов ретинол: НАД+ оксидоредуктаза. Другие широко используемые имена включают ретинол (витамин А1) дегидрогеназа, MDR, микросомальная ретинолдегидрогеназа, полностью транс-ретинолдегидрогеназа, редуктаза сетчатки, и ретиненредуктаза. Этот фермент участвует в метаболизм ретинола.[2] Иногда в литературе ретинолдегидрогеназа упоминается как фермент, который окисляет ретинол в целом, например, класс IV. алкогольдегидрогеназа (ADH4), который, как сообщается, является наиболее эффективным ретинол окисление в человеке алкогольдегидрогеназа (ADH) семья.[3][4]

Структура

Изображение 1: Сигма-алкогольдегидрогеназа (1D1S) человека дикого типа (класс IV) обладает активностью ретинолдегидрогеназы. Цинк молекулы изображены в виде красных шаров, а молекулы НАД - фиолетового цвета. Обратите внимание, что на этом рисунке фермент представлен в виде двух белковых единиц. (Файл PDB из RCSB)[5]
Изображение 2: Сигма (класс IV) человека дикого типа алкогольдегидрогеназа (1D1S). Ретинолы связываются между каталитическими цинк молекулы (красные шары) и молекула НАД (фиолетовые).[6] (Файл PDB из RCSB)[5]

Как один из наиболее важных RDH, 11-СНГ-ретинолдегидрогеназа катализирует 11-СНГ образование ретинальдегида (наиболее распространенного зрительного пигмента у высших животных). Фермент в основном выражается в пигментный эпителий сетчатки (RPE) и является частью короткоцепной дегидрогеназа (SDR) / редуктаза надсемейство. В интегральный мембранный фермент привязан к мембраны двумя гидрофобный цепи. В каталитический домен 11-СНГ-ретинолдегидрогеназа ограничена просвет отсек, предполагая его происхождение от раздробленного процесса. 11-СНГ-ретинолдегидрогеназа также в основном связана с гладкая эндоплазматическая сеть из RPE клетки.[7] Было обнаружено, что интегральный белок мембраны 32 кДа (p32) действует как стереоспецифический 11-СНГ-ретинолдегидрогеназа в присутствии НАД+ кофактор, и p32 катализирует то биосинтез из 11-СНГ сетчатка обычно встречается визуально хромофор.[8]

Один из широко изученных генов ретинолдегидрогеназы. RDH12, который кодирует ретинолдегидрогеназу, входит в состав надсемейство короткоцепочечного спирта дегидрогеназы и редуктазы. RDH12 в основном экспрессируется в нервной сетке и состоит из 7 экзонов, кодирующих пептид из 360 аминокислот.[9]

Цинк Молекулы служат кофактором лиганда с кофактором НАД. Ретинол будет взаимодействовать с ферментом в области между этими двумя кофакторами.[6]

Однако не все ретинолдегидрогеназы в визуальный цикл идентифицированы, и это остается сложной задачей для ученых из-за перекрывающихся выражений и избыточности активности среди двух больших RDH и RDH-подобных производящих классов: микросомных короткоцепочечных дегидрогеназа/редуктаза и цитозольный средняя сеть алкогольдегидрогеназы.[10]

У крупного рогатого скота ретинолдегидрогеназа обнаруживается как часть внешних сегментов палочек сетчатки и с трудом отделяется от мембрана. это Радиус Стокса составляет 8,5 нм в смеси Lubrol 12A9 мицелла.[11]

Функция

Ретиноиддегидрогеназы / редуктазы (оксидоредуктазы), в том числе ретинолдегидрогеназа, катализируют ключевые окислительно-восстановительные реакции в визуальный цикл, преобразование витамин А к 11-СНГ сетчатка, которая является хромофором палочковидных и колбочек фоторецепторов. Считается, что RDH на стержне и конусе разные, но связаны между собой и могут катализировать одну и ту же реакцию. RDH12 - это основной фермент, снижающий всетранс сетчатка освобождается от обесцвеченных фотопигментов во время фазы восстановления в визуальный цикл. Фермент RDH12 может использовать либо СНГ или транс изомеры ретиноидов в качестве субстратов, а также могут действовать как дегидрогеназа (то есть ретинол в сетчатку) и редуктаза (т.е. ретиналь к ретинолу).[12][13]

Превращение ретинола в сетчатку является лимитирующим этапом в ретиноевая кислота биосинтез. У позвоночных ретиноевая кислота является лигандом, который контролирует сигнальный путь ядерного рецептора, который отвечает за рост и развитие, а также поддержание эпителия, поэтому может использоваться для лечения рака и угрей. У человека уровень ADH4 может быть как минимум в 10 раз выше. VМаксимум/ Км чем другие ADH.[4]

Изображение 3: В визуальная фототрансдукция цикл дает 11-СНГ-ретиналь из 11-СНГ-ретинол с использованием 11-СНГ-ретинолдегидрогеназа.[10][12][14]

Некоторые ретинолдегидрогеназы находятся в экстра-окуляр ткани, такие как человек ретинолдегидрогеназа-4 (RoDH-4), которая превращает ретинол и 1-СНГ-ретинол к различным альдегидам в печень и кожа. Также было обнаружено, что 13-СНГ-ретиновая кислота (изотретиноин), 3,4-дидегидроретиновая кислота и 3,4-дидегидроретинол могут действовать как конкурентный ингибитор 3α-гидроксистероиддегидрогеназы окислительный активность фермента. Это потенциально может объяснить, как изотретиноин, активный ингредиент Роаккутан (Аккутан), может подавить сальные железы и использоваться для лечения тяжелых угрей.[15]

Актуальность болезни

В миссенс-мутация в ген rdh5, который кодирует микросомальные 11-СНГ-ретинолдегидрогеназа (RDH5), вызывает альбипунктное дно, которое симптомы включают скопление белых пятен на сетчатке, стационарный куриная слепота вызвано задержкой в конус и стержень фотопигмент регенерация, и пожилые конусная дистрофия.[1][16]

Не менее 20 мутации в rdh12 ген, который кодирует ретинолдегидрогеназу, может быть связан с болезни, в том числе тяжелые и с ранним началом аутосомно-рецессивный дистрофия сетчатки (arRD) или Врожденный амавроз Лебера. Пациенты страдают от конус и стержень неисправность с детство и развивать юридическая слепота при достижении совершеннолетие. Это говорит о том, что RDH12 может играть центральную роль в зрительном цикле и может быть многообещающим терапевтический цель.[9][12] Возможный механизм ускоренной деградации среди мутантов RDH12 - это полиубиквитинирование от цитозольный убиквитинлигазы и последующая деградация протеосома. Его аберрация конформации вызывает вышеупомянутую ускоренную деградацию.[17]

использованная литература

  1. ^ а б c Lidén M, Eriksson U (май 2006 г.). «Понимание метаболизма ретинола: структура и функция ретинолдегидрогеназ». J. Biol. Chem. 281 (19): 13001–4. Дои:10.1074 / jbc.R500027200. PMID 16428379.
  2. ^ Коэн А.Л., Шоу CR (1966). «Ретинол и алкогольдегидрогеназы сетчатки и печени». Биохим. Биофиз. Acta. 128 (1): 48–54. Дои:10.1016/0926-6593(66)90140-8. PMID 5972368.
  3. ^ Satre MA, Zgombić-Knight M, Duester G (июнь 1994). «Полная структура алкогольдегидрогеназы класса IV человека (ретинолдегидрогеназа), определенная на основе гена ADH7». J. Biol. Chem. 269 (22): 15606–12. PMID 8195208.
  4. ^ а б Чоу К.Ф., Лай С.Л., Чанг Ю.С., Дестер Дж., Инь С.Дж. (июль 2002 г.). «Кинетический механизм функционирования алкогольдегидрогеназы IV класса человека как ретинолдегидрогеназы». J. Biol. Chem. 277 (28): 25209–16. Дои:10.1074 / jbc.M201947200. PMID 11997393.
  5. ^ а б Xie PT, Hurley TD (декабрь 1999 г.). «Метионин-141 напрямую влияет на связывание 4-метилпиразола в сигма-сигма-алкогольдегидрогеназе человека». Белковая наука. 8 (12): 2639–44. Дои:10.1110 / пс. 8.12.2639. ЧВК 2144219. PMID 10631979.
  6. ^ а б «РКСБ ПДБ-101».
  7. ^ Саймон А., Ромерт А., Густафсон А. Л., Маккаффри Дж. М., Эрикссон Ю. (февраль 1999 г.). «Внутриклеточная локализация и топология мембраны 11-СНГ ретинолдегидрогеназа в пигментном эпителии сетчатки предполагает компартментализированный синтез 11-СНГ ретинальдегид ». J. Cell Sci. 112 (4): 549–58. PMID 9914166.
  8. ^ Саймон А., Хеллман Ю., Вернштедт С., Эрикссон Ю. (январь 1995 г.). «Пигментный эпителиальный пигмент сетчатки 11-СНГ ретинолдегидрогеназа принадлежит к семейству алкогольдегидрогеназ с короткой цепью ». J. Biol. Chem. 270 (3): 1107–12. Дои:10.1074 / jbc.270.3.1107. PMID 7836368.
  9. ^ а б Janecke AR, Thompson DA, Utermann G, et al. (Август 2004 г.). «Мутации в RDH12, кодирующем ретинолдегидрогеназу фоторецепторных клеток, вызывают тяжелую дистрофию сетчатки у детей». Nat. Genet. 36 (8): 850–4. Дои:10,1038 / ng1394. PMID 15258582.
  10. ^ а б Фарджо К.М., Моисеев Г., Такахаши Ю., Крауч Р.К., Ма Дж. Х. (ноябрь 2009 г.). «11-СНГ-ретинолдегидрогеназная активность RDH10 и его взаимодействие с белками зрительного цикла ». Вкладывать деньги. Офтальмол. Vis. Наука. 50 (11): 5089–97. Дои:10.1167 / iovs.09-3797. PMID 19458327.
  11. ^ Никотра С., Ливреа Массачусетс (октябрь 1982 г.). «Ретинолдегидрогеназа из наружных сегментов палочек бычьей сетчатки. Кинетический механизм солюбилизированного фермента». J. Biol. Chem. 257 (19): 11836–41. PMID 6749847.
  12. ^ а б c Томпсон Д.А., Янеке А.Р., Ланге Дж. И др. (Декабрь 2005 г.). «Дегенерация сетчатки, связанная с мутациями RDH12, является результатом снижения 11-СНГ синтез сетчатки из-за нарушения зрительного цикла ». Гм. Мол. Genet. 14 (24): 3865–75. Дои:10.1093 / hmg / ddi411. PMID 16269441.
  13. ^ Маэда А., Маэда Т., Иманиши Ю. и др. (Май 2005 г.). «Роль фоторецептор-специфической ретинолдегидрогеназы в ретиноидном цикле in vivo». J. Biol. Chem. 280 (19): 18822–32. Дои:10.1074 / jbc.M501757200. ЧВК 1283069. PMID 15755727.
  14. ^ "upload.wikimedia.org".
  15. ^ Карлссон Т., Валквист А., Кедишвили Н., Тёрма Х (март 2003 г.). «13-цис-ретиноевая кислота конкурентно ингибирует окисление 3-альфа-гидроксистероидов ретинолдегидрогеназой RoDH-4: механизм ее антиандрогенного действия на сальные железы?». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 303 (1): 273–8. Дои:10.1016 / S0006-291X (03) 00332-2. PMID 12646198.
  16. ^ Ямамото Х., Саймон А., Эрикссон У., Харрис Э., Берсон Э.Л., Дрийя Т.П. (июнь 1999 г.). «Мутации в гене, кодирующем 11-СНГ ретинолдегидрогеназа вызывает задержку адаптации к темноте и альбипунктное дно ". Nat. Genet. 22 (2): 188–91. Дои:10.1038/9707. PMID 10369264.
  17. ^ Ли С.А., Беляева О.В., Кедишвили Н.Ю. (февраль 2010 г.). «Связанные с заболеванием варианты микросомальной ретинолдегидрогеназы 12 (RDH12) разлагаются с мутантно-специфической скоростью». FEBS Lett. 584 (3): 507–10. Дои:10.1016 / j.febslet.2009.12.009. ЧВК 2812597. PMID 20006610.