WikiDer > Последовательная модель

Sequential model

В последовательная модель (также известный как Модель KNF) - теория, описывающая сотрудничество из белковые субъединицы[1]. Он постулирует, что конформация белка изменяется при каждом связывании лиганд, последовательно меняя близость для лиганда на соседних сайтах связывания.

Визуальное представление модели KNF в тетрамерном белке.

Обзор

Эта модель для аллостерическая регуляция из ферменты предполагает, что подразделения мультимерных белков имеют два конформационных состояния.[1] Связывание лиганда вызывает конформационные изменения в других субъединицах мультимерного белка. Хотя субъединицы претерпевают конформационные изменения независимо (в отличие от Модель MWC), переключение одной субъединицы увеличивает вероятность изменения других субъединиц за счет снижения энергии, необходимой для последующих субъединиц, чтобы претерпеть такое же конформационное изменение. В дальнейшем связывание лиганда с одной субъединицей изменяет форму белка, тем самым делая его более термодинамически благоприятный для других субъединиц, чтобы переключить конформацию в состояние высокого сродства. Связывание лиганда может также привести к отрицательной кооперативности или снижению сродства к лиганду на следующем сайте связывания, что отличает модель KNF от модели MWC, которая предполагает только положительную кооперативность.[2][3] Он назван KNF в честь Кошланд, Немети и Филмер, которые первыми предложили модель.[1]

История

Сродство мультимерного белка к лиганду изменяется при связывании с лигандом, этот процесс известен как кооперативность. Это явление было впервые обнаружено Кристиан Боранализ гемоглобин, чье сродство связывания с молекулярным кислородом увеличивается по мере того, как кислород связывает свои субъединицы.[1] В согласованная модель (или модель MWC, или модель симметрии) обеспечивает теоретическую основу для понимания этого явления. Модель предполагает, что мультимерные белки существуют в двух отдельных состояниях, T и R. При связывании лиганда, равновесие между двумя состояниями смещается в сторону состояния R, что, как считается, является результатом изменений конформации белка из-за связывания лиганда. Модель полезна для описания сигмоидальной кривой связывания гемоглобина.[4]

Модель KNF (или модель индуцированной подгонки или последовательная модель) возникла для рассмотрения возможности дифференциальных состояний связывания.[5] Модель KNF, разработанная Кошландом, Немети и Филмером в 1966 году, описывает кооперативность как последовательный процесс, в котором связывание лиганда изменяет конформацию и, следовательно, сродство проксимальных субъединиц белка, что приводит к нескольким различным конформациям, которые имеют различное сродство к белку. данный лиганд. Эта модель предполагает, что модель MWC чрезмерно упрощает кооперативность в том смысле, что она не учитывает конформационные изменения отдельных сайтов связывания, вместо этого предлагая единичное конформационное изменение для всего белка.[4]

Правила, определяющие модель KNF

Модель KNF следует структурной теории индуцированной подгоночной модели связывания субстрата с ферментом.[5] Небольшое изменение конформации фермента улучшает его сродство связывания с переходным состоянием лиганда, тем самым катализируя реакцию. Это следует модели KNF, которая моделирует кооперативность как изменение конформации сайта связывания лиганда при связывании лиганда с другой субъединицей.

Модель KNF руководствуется двумя важными допущениями:[6]

  1. Белок существует в единственном состоянии с низким или высоким сродством к лиганду, когда он не связан с лигандом.
  2. После лигирования сайта связывания в этой области белка происходит конформационное изменение. Изменение этой области белка может повлиять на конформацию близлежащих сайтов связывания на том же самом белке, таким образом изменяя их сродство к лиганду. При отрицательном сотрудничестве сродство идет от высокого к низкому, в то время как при положительном сотрудничестве сродство идет от низкого к высокому.

Модель KNF характеризует ферменты, которые проявляют то, что было придумано Кошландом и Хамади в 2002 году как i3 кооперативность.[2] Этот термин используется просто для описания структурной природы последовательной модели, поскольку авторы не предоставляют других предлагаемых описаний или типов сотрудничества.[7] Эти три свойства следующие:

  1. природа субъединиц мультимерного белка такова, что они идентичный друг другу
  2. связывание лиганда побуждает конформационное изменение белка
  3. конформационное изменение - это внутримолекулярный перестройка в белке

Я3 Природа мультимерного, кооперативно действующего белка полезна для стандартизации структурной и физической основы последовательной модели.

Сравнение с моделью MWC

Структурные различия

Основная отличительная черта между моделью MWC и моделью KNF заключается в масштабе конформационных изменений.[6] В то время как оба предполагают, что сродство белка к данному лиганду изменяется при связывании лиганда, модель MWC предполагает, что это происходит за счет четвертичного конформационного изменения, которое включает весь белок, переходя из состояния T в состояние, благоприятное для состояния R. С другой стороны, модель KNF предполагает, что эти конформационные изменения происходят на уровне третичной структуры внутри белка, так как соседние субъединицы изменяют конформацию при последовательном связывании лиганда.[8]

В отличие от модели MWC, модель KNF предлагает возможность «отрицательной кооперативности».[2][6] Этот термин описывает снижение аффинности других сайтов связывания белка с лигандом после связывания одного или нескольких лигандов с его субъединицами. Модель MWC допускает только положительную кооперативность, когда однократное конформационное переключение с T на R-состояния приводит к увеличению сродства к лиганду в нелигированных сайтах связывания. Таким образом, связывание лиганда с Т-состоянием не может увеличивать количество белка в Т-состоянии или состоянии с низким сродством.

Отрицательная кооперативность наблюдается у ряда биологически значимых молекул, включая тирозил-тРНК синтетазу и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу.[3][6] Фактически, в систематическом обзоре литературы, проведенном в 2002 году Кошландом и Хамадани, в том же обзоре литературы, в котором я3 Кооперативность, отрицательно взаимодействующие белки составляют чуть менее 50% научно изученных белков, которые проявляют кооперативность, в то время как положительно взаимодействующие белки составляют другой, немногим более 50%.[2]

Функциональные различия в гемоглобине

Гемоглобин, тетрамерный белок, который транспортирует четыре молекулы кислород, представляет собой биологически значимый белок, который является предметом споров в аллостериях. Он показывает сигмоидальную кривую связывания, что указывает на кооперативность. Хотя большинство научных данных указывают на согласованное сотрудничество,[9][10] Исследование сродства определенных субъединиц гема к кислороду показало, что при определенных физиологических условиях субъединицы могут проявлять свойства последовательной аллостерии.[11]Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) исследования показывают, что в присутствии фосфата дезоксигенированные субъединицы альфа-гема взрослого гемолглобина человека проявляют повышенное сродство к молекулярному кислороду по сравнению с бета-субъединицами. Результаты предполагают либо модифицированную согласованную модель, в которой альфа-субъединицы имеют большее сродство к кислороду в четвертичном низкоаффинном Т-состоянии, либо последовательную модель, в которой связывание фосфата создает частично олигомеризованное состояние, которое стабилизирует низкоаффинную форму соединения. бета-субъединицы, отличные от состояния T или R.[11] Таким образом, в зависимости от физиологических условий комбинация моделей MWC и KNF, по-видимому, наиболее полно описывает характеристики связывания гемоглобина.[9]

Рекомендации

  1. ^ а б c Кошланд Д.Э., Немети Г. и Филмер Д. (1966) Сравнение экспериментальных данных по связыванию и теоретических моделей в белках, содержащих субъединицы. Биохимия 5, 365–385. DOI: 10.1021 / bi00865a047
  2. ^ а б c d Koshland, Daniel E .; Хамадани, Камбиз (2002-12-06). «Протеомика и модели ферментной кооперативности». Журнал биологической химии. 277 (49): 46841–46844. Дои:10.1074 / jbc.R200014200. ISSN 0021-9258. PMID 12189158.
  3. ^ а б Хенис, Y I; Левицки, А (1980-09-01). «Механизм отрицательной кооперативности в глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназе, выведенный из экспериментов по конкуренции лигандов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 77 (9): 5055–5059. Дои:10.1073 / pnas.77.9.5055. ISSN 0027-8424. ЧВК 349994. PMID 6933545.
  4. ^ а б Марзен, Сара; Гарсия, Эрнан Дж .; Филлипс, Роб (13.05.2013). «Статистическая механика моделей Моно-Ваймана-Ченнё (MWC)». Журнал молекулярной биологии. 425 (9): 1433–1460. Дои:10.1016 / j.jmb.2013.03.013. ISSN 1089-8638. ЧВК 3786005. PMID 23499654.
  5. ^ а б «Системы привязки моделей». Биология LibreTexts. 2013-11-21. Получено 2017-02-21.
  6. ^ а б c d Алан, Фершт (1999). Структура и механизм в науке о белке: руководство по ферментативному катализу и сворачиванию белков. Фримен. ISBN 9780716732686. OCLC 837581840.
  7. ^ Пурич, Даниэль Л. (16.06.2010). Кинетика ферментов: катализ и контроль: справочник по теории и передовым методам. Эльзевир. ISBN 9780123809254.
  8. ^ Ронда, Лука; Бруно, Стефано; Беттати, Стефано (01.09.2013). «Третичные и четвертичные эффекты в аллостерической регуляции гемоглобинов животных». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика. Кислородсвязывающие и чувствительные белки. 1834 (9): 1860–1872. Дои:10.1016 / j.bbapap.2013.03.013. PMID 23523886.
  9. ^ а б Цуй, Цян; Карплюс, Мартин (2017-03-25). "Новый взгляд на аллостерию и кооперативность". Белковая наука. 17 (8): 1295–1307. Дои:10.1110 / пс 03259908. ISSN 0961-8368. ЧВК 2492820. PMID 18560010.
  10. ^ Берг, Джереми М .; Тимочко, Джон Л .; Страйер, Люберт (01.01.2002). «Гемоглобин эффективно переносит кислород, кооперативно связывая кислород». Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  11. ^ а б Линдстрем, Тед (1972). «Функциональная неэквивалентность альфа- и бета-гемов в гемоглобине взрослого человека». Труды Национальной академии наук. 69 (7): 1707–1710. Дои:10.1073 / pnas.69.7.1707. ЧВК 426783. PMID 4505648.