WikiDer > Тимоглобулин

Тимоглобулин (изготовлены по Санофи) представляет собой препарат иммуноглобулина против тимоцитов человека, сделанный из очищенных поликлональных антител, полученных от кроликов. Хотя эти антитела обладают разнообразной специфичностью, их основной механизм иммуносупрессии заключается в истощении Т-клеток. Тимоглобулин в настоящее время одобрен для клинического использования в Европа и Соединенные Штаты для отторжения почечного аллотрансплантата, профилактики болезни трансплантат против хозяина и состояний, связанных с недостаточностью костного мозга, включая апластическая анемия и имеет дополнительное использование не по назначению.

История антитимоцитарного глобулина

Антитимоцитарный глобулин (АТГ) был первоначально разработан как один из различных протестированных препаратов антилимфоцитарного глобулина (АЛГ), специально созданный против человека. лимфоциты в тимусе, или тимоциты. Целью этого исследования было создание эффективного иммунодепрессивного агента, безопасного для использования на людях. С момента открытия Мечниковым в 1899 году связи между антилимфоцитарной сывороткой (БАС) и истощением лимфоцитов, различные исследования продемонстрировали иммуносупрессивную способность ALG и ATG. Эксперименты с БАС, подтвердившие его эффективность при истощении лимфоцитов, привели к тестированию различных типов препаратов, включая АЛГ, который продуцируется БАС против лимфоцитов человека, и АТГ.^[1]

Ряд исследований, проведенных в 1960-х годах, включая исследования Starzl et al. и Mathe et al., привели многообещающие данные для клинического использования ALG для сохранения краткосрочной и долгосрочной функции почек у пациентов сразу после трансплантации почки человеку. Было также обнаружено, что использование лошадиного ALG эффективно для предотвращения острой реакции «трансплантат против хозяина» при посталлогенной трансплантации костного мозга пациентам.^[1] Затем последовали эксперименты с препаратами АЛГ и АТГ из разных источников, что привело к тестированию АТГ, полученного из кроличьей сыворотки. Тимоглобулин был первым коммерческим кроличьим АТГ, который был представлен в Европе и США в 1980-х годах.^[1] Благодаря продемонстрированной эффективности в качестве иммунодепрессивного агента, он остается широко используемым АТГ для индукционной терапии и лечения других сопутствующих состояний, таких как болезнь трансплантат против хозяина и апластическая анемия.

Механизм иммуносупрессии

Как rATG, тимоглобулин состоит из поликлональных антител, которые, в отличие от моноклональных антител, нацелены на широкий спектр поверхностных белков иммунных клеток, включая B- и T-лимфоциты, естественные клетки-киллеры и поверхностные антигены плазматических клеток.^[2] Однако его эффективность в качестве иммунодепрессивного агента в первую очередь достигается за счет быстрого индуцированного апоптоза CD3 + Т-клеток, присутствующих в кровотоке.^[3][1] Даже при низких уровнях концентрации (до 1 мкг / мл) истощающая способность rATG Т-лимфоцитов остается нормальной, но более высокие концентрации ATG могут индуцировать лизис Т-лимфоцитов по классическому пути комплемента наряду с истощением В-клеток и NK-клеток, поскольку Что ж .^[2] Тимоглобулин также продемонстрировал способность индуцировать экспрессию ряда регуляторных клеточных маркеров. in vitro, включая CD25, GITR и CTLA-4 (также известный как CD152, функционирует как иммунная контрольная точка, подавляет иммунный ответ).^[2] Недавние исследования показали, что тимоглобулин также может способствовать анергии Т-клеток, при которой Т-клетки остаются неактивными, хотя для подтверждения этого взаимодействия необходимы дальнейшие исследования.

Клинические применения

Тимоглобулин обычно используется для профилактики и лечения острого отторжения и увеличения выживаемости трансплантата в трансплантация твердых органов (СОТ), особенно трансплантация почек, печени, поджелудочной железы и сердца.^[1] Поскольку многочисленные исследования продемонстрировали как его эффективность, так и безопасность в клинических условиях, он также используется в различных схемах минимизации, чтобы уменьшить применение иммунодепрессантов повышенного риска, таких как кортикостероиды и ингибиторы кальциневрина (CNI) при трансплантации твердых органов. Поскольку было обнаружено, что как кортикостероиды, так и CNI потенциально могут вызывать долгосрочные неблагоприятные эффекты в организме, было проведено множество исследований для изучения эффективности тимоглобулина при SOT либо с минимальным использованием, либо без использования любого агента.^[2][1] Результаты показали, что использование только тимоглобулина сводит к минимуму риск побочных эффектов и, таким образом, улучшает долгосрочные результаты для пациентов, перенесших трансплантацию.^[1]

Тимоглобулин также является эффективным средством предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов, которым проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). РТПХ - это состояние, при котором иммунные клетки в трансплантате атакуют клетки-хозяева и вызывают повреждение тканей. Это считается основным препятствием для успешной ТГСК.^[1] Доказано, что активность тимоглобулина в отношении истощения Т-клеток полезна для предотвращения РТПХ.

Многочисленные исследования показали, что тимоглобулин более предпочтителен по сравнению с другими индукционными агентами для пациентов с повышенным риском развития посттрансплантационных осложнений, таких как пожилые пациенты, пациенты, перенесшие повторную трансплантацию, и пациенты, у которых минимизация использования стероидов или CNIs после трансплантации. -операция рекомендуется.^[2]

Рекомендации