WikiDer > Синдром WHIM

WHIM syndrome
Синдром WHIM
Аутосомно-доминантный - ru.svg
Синдром WHIM имеет аутосомно-доминантный тип наследования.
СпециальностьИммунология
Симптомынизкий уровень эритроцитов повышает риск инфекций

Синдром WHIM (или же Бородавки, Гипогаммаглобулинемия, Иммунодефицит, и Миелокатексис синдром) - редкое врожденное иммунодефицитное заболевание, характеризующееся хроническим нециклическим нейтропения.

Патофизиология

Синдром WHIM возникает в результате аутосомно-доминантный мутации в гене хемокин рецептор, CXCR4,[1][2] приводя к усечению на карбокси-конце рецептора от 10 до 19 остатков. Мутантный ген расположен на 2q21. Усечение рецепторного белка приводит к невозможности подавления после стимуляции. Таким образом, рецепторы остаются в активированном состоянии.[3] Синдром WHIM - одно из немногих заболеваний, непосредственно и в первую очередь вызываемых аберрантным хемокином, что делает его молекулярную биологию важной для понимания роли передачи сигналов и перемещения клеток.[нужна цитата]

Ассоциация с GRK3 также наблюдалось.[4]

Диагностика

Пациенты проявляют повышенную восприимчивость к бактериальным и вирусным инфекциям, особенно от распространенного серотипа. вирус папилломы человека, в результате чего в детстве появляются бородавки на руках и ногах. Миелокатексис относится к удержанию (катексису) нейтрофилы в костном мозге (миело). Кроме того, лимфоциты и уровни антител IgG (гаммаглобулины) часто недостаточны.[нужна цитата]

Уход

Инфузии иммуноглобулина могут снизить частоту бактериальных инфекций и G-CSF или же GM-CSF терапия улучшает количество нейтрофилов в крови.[5]

Поскольку синдром WHIM представляет собой молекулярное заболевание, возникающее в результате мутаций, связанных с увеличением функции в CXCR4, доклинические исследования выявили Plerixafor, особый Антагонист CXCR4, как потенциальное терапевтическое средство, основанное на механизме.[6] Два последующих клинических испытания с участием небольшого количества пациентов с синдромом WHIM продемонстрировали, что плериксафор может увеличивать количество лейкоцитов и продолжает оставаться многообещающей таргетной терапией.[7][8]

Женщина со спонтанной ремиссией синдрома WHIM из-за хромотрипсис в одной из ее крови были обнаружены стволовые клетки.[9][10]

В поддержку этих исследований в ходе клинического исследования фазы I в 2014 году 3 пациента с диагнозом WHIM лечили плериксами дважды в день в течение 6 месяцев. У всех трех пациентов до лечения были выявлены множественные рецидивирующие инфекции, и у всех после лечения наблюдалось повышение количества лейкоцитов. У одного пациента (P3) частота инфекций снизилась на 40%, в то время как у остальных 2 пациентов (P1 и P2) инфекций не было на протяжении всего курса лечения. Plerixafor также может иметь античеловеческий папилломавирус (ВПЧ), поскольку у всех пациентов наблюдалась усадка или полное исчезновение кондилом. Хотя это лечение многообещающе в лечении нейтропении (снижение количества лейкоцитов), это испытание не показало увеличения иммунных глобулинов в организме.[11] Было одобрено клиническое испытание фазы III для сравнения способности Plerixafor предотвращать инфекцию с текущим лечением G-CSF у пациентов с WHIM.[12]

Рекомендации

  1. ^ Эрнандес PA, Gorlin RJ, Lukens JN, et al. (Май 2003 г.). «Мутации в гене хемокинового рецептора CXCR4 связаны с синдромом WHIM, комбинированным иммунодефицитным заболеванием». Nat. Genet. 34 (1): 70–4. Дои:10,1038 / ng1149. PMID 12692554. S2CID 25010857.
  2. ^ Каваи Т., Чой У, Кардуэлл Л. и др. (Январь 2007 г.). «Миелокатексис синдрома WHIM, воспроизведенный в модели ксенотрансплантата мыши NOD / SCID, прививаемой здоровыми стволовыми клетками человека, трансдуцированными CXCR4, усеченным по С-концу». Кровь. 109 (1): 78–84. Дои:10.1182 / кровь-2006-05-025296. ЧВК 1785067. PMID 16946301.
  3. ^ Лаган Б., Чоу К.Ю., Балабанян К. и др. (Июль 2008 г.). «Димеризация CXCR4 и опосредованная бета-аррестином передача сигналов объясняют усиленный хемотаксис CXCL12 при синдроме WHIM» (PDF). Кровь. 112 (1): 34–44. Дои:10.1182 / кровь-2007-07-102103. PMID 18436740.
  4. ^ Балабанян К., Левое А., Клемм Л. и др. (Март 2008 г.). «Анализ лейкоцитов у пациентов с синдромом WHIM показывает ключевую роль GRK3 в передаче сигналов CXCR4». J. Clin. Вкладывать деньги. 118 (3): 1074–84. Дои:10.1172 / JCI33187. ЧВК 2242619. PMID 18274673.
  5. ^ Wetzler M, Talpaz M, Kleinerman ES, et al. (1990). «Новое семейное иммунодефицитное заболевание, характеризующееся тяжелой нейтропенией, дефектным механизмом высвобождения костного мозга и гипогаммаглобулинемией». Являюсь. J. Med. 89 (5): 663–72. Дои:10.1016 / 0002-9343 (90) 90187-я. PMID 2239986.
  6. ^ Макдермотт Д.Х., Лопес Дж., Дэн Ф. и др. (2011). «AMD3100 является мощным антагонистом CXCR4 (R334X), гиперфункционального мутантного хемокинового рецептора и вызывает синдром WHIM». J. Cell. Мол. Med. 15 (10): 2071–81. Дои:10.1111 / j.1582-4934.2010.01210.x. ЧВК 3071896. PMID 21070597.
  7. ^ Макдермотт DH и др. (2011). «Антагонист CXCR4 plerixafor корректирует панлейкопению у пациентов с синдромом WHIM». Кровь. 118 (18): 4957–62. Дои:10.1182 / кровь-2011-07-368084. ЧВК 3208300. PMID 21890643.
  8. ^ Дейл Д.К. и др. (Ноябрь 2011 г.). «Антагонист CXCR4 plerixafor является потенциальным средством лечения миелокатексиса, синдрома WHIM». Кровь. 118 (18): 4963–6. Дои:10.1182 / кровь-2011-06-360586. ЧВК 3673761. PMID 21835955.
  9. ^ Кайзер, Джоселин (5 февраля 2015 г.). «Разрушенная хромосома излечивает женщину от иммунной болезни». Наука.
  10. ^ Дэвид Х. Макдермотт; Цзи-Лян Гао; Цянь Лю; Мари Сивицки; Крейг Мартенс; Пейонетт Джейкобс; Даниэль Велес; Эрин Йим; Кристин Р. Брайк; Нэнси Хсу; Зунян Дай; Марта М. Маркесен; Элина Стрегевская; Нана Кватемаа; Нарда Теобальд; Дебра А. Лонг Прил; Стефания Питталуга; Марк А. Раффельд; Кэтрин Р. Кальво; Ирина Марич; Ронан Десмонд; Кевин Л. Холмс; Дуглас Б. Кунс; Карл Балабанян; Франсуаза Бачелери; Стивен Ф. Порселла; Гарри Л. Малек; Филип М. Мерфи (5 февраля 2015 г.). «Хромотриптическое лечение синдрома WHIM». Клетка. 160 (4): 686–699. Дои:10.1016 / j.cell.2015.01.014. ISSN 0092-8674. ЧВК 4329071. PMID 25662009.
  11. ^ Макдермотт, Дэвид Х .; Лю, Цянь; Велес, Даниэль; Лопес, Лизбет; Анайа-О’Брайен, Сандра; Ульрик, Жан; Кватемаа, Нана; Старлинг, Джуди; Флейшер, Томас А. (10 апреля 2014 г.). «Фаза 1 клинических испытаний длительного лечения низкими дозами синдрома WHIM с помощью антагониста CXCR4 plerixafor». Кровь. 123 (15): 2308–2316. Дои:10.1182 / кровь-2013-09-527226. ISSN 0006-4971. ЧВК 3983611. PMID 24523241.
  12. ^ «Plerixafor по сравнению с G-CSF в лечении людей с синдромом WHIM - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov». Clinicaltrials.gov. Получено 2017-02-25.

внешняя ссылка

Классификация