WikiDer > Сопоставление ассоциаций - Википедия

Association mapping - Wikipedia

В генетике сопоставление ассоциаций, также известный как "нарушение равновесия по сцеплению отображение", это метод отображения локусы количественных признаков (QTL), который использует историческое неравновесие сцепления для связывания фенотипы (наблюдаемые характеристики) до генотипы (генетическая конституция организмов), раскрывая генетические ассоциации.

Теория

Картирование ассоциаций основано на идее, что черты, появившиеся в популяции совсем недавно, по-прежнему будут связаны с окружающей средой. генетическая последовательность первоначального эволюционного предка, или, другими словами, будет чаще обнаруживаться в пределах данного гаплотип, чем за его пределами. Чаще всего это выполняется путем сканирования всего генома на предмет значимых ассоциаций между панелью однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) (которые во многих случаях наносятся на предметные стекла для создания "Чипы SNP") и конкретный фенотип. Эти ассоциации затем должны быть независимо проверены, чтобы показать, что они либо (а) вносят непосредственный вклад в интересующий признак, либо (б) связаны с / в неравновесном сцеплении с локусом количественного признака (QTL ), которая способствует проявлению интересующей черты.[1]

Ассоциативное картирование направлено на выявление конкретных функциональных генетических вариантов (локусов, аллелей), связанных с фенотипическими различиями в признаке, для облегчения выявления признака, вызывающего полиморфизм последовательности ДНК, и выбора генотипов, которые очень похожи на фенотип. Чтобы идентифицировать эти функциональные варианты, требуются маркеры с высокой пропускной способностью, такие как SNP.[2]

Использовать

Преимущество ассоциативного картирования заключается в том, что оно может отображать количественные признаки с высоким разрешением статистически очень мощным способом. Картирование ассоциаций, однако, также требует обширных знаний о SNP в геноме интересующего организма, и поэтому его трудно выполнить у видов, которые не были хорошо изучены или не имеют хорошо аннотированных геномы.[3] Ассоциативное картирование наиболее широко применялось для изучения болезней человека, особенно в форме исследование ассоциации всего генома (GWAS). Полногеномное исследование ассоциации выполняется путем сканирования всего генома на предмет SNP, связанных с конкретным интересующим признаком или, в случае заболевания человека, с конкретным представляющим интерес заболеванием.[1][4] На сегодняшний день тысячи полногеномных исследований ассоциаций были выполнены на геноме человека в попытке идентифицировать SNP, связанные с широким спектром сложных заболеваний человека (например, рак, Болезнь Альцгеймера, и ожирение). Результаты всех таких опубликованных GWAS хранятся в База данных NIH (Рисунок 1). Однако вопрос о том, были ли эти исследования клинически и / или терапевтически полезными, остается спорным.[4]

Рисунок 1. Опубликованные общегеномные ассоциации до 6/2009, 439 опубликованных GWA на п < 5 × 10^-8.

Виды и вариации

(А) Сопоставление ассоциаций в популяции, члены которой считаются независимыми.

Несколько стандартных методов проверки ассоциации. Исследования случай-контроль - Исследования «случай-контроль» были одними из первых подходов, использованных для определения того, связан ли конкретный генетический вариант с повышенным риском заболевания у людей. Вуфл в 1955 году предложил статистику относительного риска, которую можно использовать для оценки риска, зависящего от генотипа. Однако постоянное беспокойство относительно этих исследований вызывает адекватность сопоставления случаев и контроля. В частности, стратификация населения может давать ложноположительные ассоциации. В ответ на это беспокойство Фальк и Рубенштейн (1987) предложили метод оценки относительного риска, который использует семейные меры контроля, устраняющие этот источник потенциальной ошибки. По сути, метод использует контрольную выборку родительских аллелей или гаплотипов, не передаваемых пораженному потомству.

(B) Ассоциация картографирует совокупность, члены которой предположительно связаны

В реальном мире очень сложно найти независимых (не связанных между собой) людей. Картирование ассоциаций на основе популяций было изменено для контроля стратификации населения или родства в отображение вложенных ассоциаций. Тем не менее, есть еще одно ограничение в картировании QTL на основе популяций; когда частота благоприятного аллеля должна быть относительно высокой для обнаружения. Обычно благоприятные аллели - это редкие мутантные аллели (например, обычно устойчивый родитель может быть 1 из 10000 генотипов). Другой вариант картирования ассоциаций в родственных популяциях - это семейное картирование ассоциаций. При картировании семейных ассоциаций вместо нескольких неродственных особей используется несколько неродственных семей или родословных. Картирование семейных ассоциаций[5] может использоваться в ситуациях, когда мутантные аллели интрогрессированы в популяциях. Одним из популярных способов картирования семейных ассоциаций является тест на нарушение равновесия передачи. Подробнее см. Отображение QTL на основе семейства.

Преимущества

Преимущества ассоциативного картирования на основе популяций, использующего выборку лиц из коллекций зародышевой плазмы или естественной популяции, по сравнению с традиционными QTL-отображение в двуродительских скрещиваниях, в первую очередь, обусловлены наличием более широких генетических вариаций с более широким фоном для корреляций маркеров и признаков. Преимущество ассоциативного картирования заключается в том, что оно может отображать количественные признаки с высоким разрешением статистически очень мощным способом. Разрешение отображения зависит от степени LD, или неслучайная ассоциация маркеров, произошедшая по всему геному. Картирование ассоциаций дает возможность исследовать разнообразный генетический материал и потенциально идентифицировать множественные аллели и механизмы основных признаков. Он использует события рекомбинации, которые произошли в течение длительного периода времени. Картирование ассоциаций позволяет использовать исторически измеренные данные о признаках для ассоциации и, наконец, не требует создания дорогостоящих и утомительных популяции двойных родителей, что делает подход экономичным и экономичным.[6][7]

Ограничения

Основная проблема ассоциативных исследований - это склонность к ложноположительным результатам. Популяции, демонстрирующие желаемый признак, также несут определенный вариант гена не потому, что этот вариант фактически контролирует признак, а из-за генетического родства. В частности, косвенные ассоциации, которые не являются причинными, не будут устранены увеличением размера выборки или количества маркеров. Основными источниками таких ложных срабатываний являются связь между причинными и непричинными сайтами, более чем одним причинным сайтом и эпистаз. Эти косвенные ассоциации не распределяются случайным образом по геному и менее распространены, чем ложноположительные результаты, связанные с популяционной структурой.[8]

Точно так же структура населения всегда оставалась постоянной проблемой. Структура популяции приводит к ложным ассоциациям между маркерами и признаком. Обычно это не проблема при анализе сцепления, потому что исследователи знают генетическую структуру созданной ими семьи. Но при картировании ассоциаций, где отношения между различными популяциями не обязательно хорошо изучены, ассоциации маркера и признака, возникающие в результате родства и эволюционной истории, могут быть легко приняты за причинные. Это можно объяснить смешанными моделями MLM. Также называемая моделью Q + K, она была разработана для дальнейшего снижения количества ложных срабатываний за счет контроля как структуры населения, так и скрытого семейного родства.[9]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Gibson, G .; Муза С.В. (2009). Учебник по геномной науке. MA: Sinauer Associates.
  2. ^ Хошеле, И. (2004-07-15). «Отображение локусов количественных признаков в беспородных родословных». Справочник по статистической генетике. Чичестер: John Wiley & Sons, Ltd. Дои:10.1002 / 0470022620.bbc17. ISBN 978-0470022627.
  3. ^ Yu, J .; Holland, J.B .; Макмаллен, доктор медицины; Баклер, Э. (2008). «Генетический дизайн и статистическая мощность картирования вложенных ассоциаций кукурузы». Генетика. 178 (1): 539–551. Дои:10.1534 / генетика.107.074245. ЧВК 2206100. PMID 18202393.
  4. ^ а б Nussbaum, R.L .; McInnes, R.R .; Уиллард, Х.Ф. (2007). Генетика в медицине. Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс Эльзевьер.
  5. ^ Росиара У.Р., Х.Л. Гонсалес-Эрнандес, К.Д. Гловер, К. Gedye и J.M. Stein. 2009. Семейное картирование локусов количественных признаков в селекционных популяциях растений с устойчивостью к фузариозу пшеницы в качестве иллюстрации Теоретическая и прикладная генетика 118: 1617-1631 внешняя ссылка
  6. ^ Абдурахмонов И., Абдукаримов А. (2008). Применение ассоциативного картирования для понимания генетического разнообразия ресурсов зародышевой плазмы растений. Международный журнал геномики растений. DOI: 10.1155 / 2008/574927.
  7. ^ Краакман, А. Т. У. (01.09.2004). «Картирование неравновесия сцепления урожайности и стабильности урожайности современных сортов ярового ячменя». Генетика. 168 (1): 435–446. Дои:10.1534 / генетика.104.026831. ISSN 0016-6731. ЧВК 1448125. PMID 15454555.
  8. ^ Platt, A .; Vilhjalmsson, B.J .; Нордборг, М. (02.09.2010). «Условия, при которых общегеномные исследования ассоциации будут вводить в заблуждение». Генетика. 186 (3): 1045–1052. Дои:10.1534 / генетика.110.121665. ISSN 0016-6731. ЧВК 2975277. PMID 20813880.
  9. ^ Ю, Цзяньминь; Прессуар, Гаэль; Бриггс, Уильям H; Вро Би, Ирие; Ямасаки, Масанори; Добли, Джон Ф; Макмаллен, Майкл Д; Gaut, Brandon S; Нильсен, Далия М (25 декабря 2005 г.). «Единый метод смешанной модели для сопоставления ассоциаций, учитывающий несколько уровней взаимосвязи». Природа Генетика. 38 (2): 203–208. Дои:10,1038 / ng1702. ISSN 1061-4036. PMID 16380716.