WikiDer > Bcl-xL

Bcl-xL
Рентгеновская кристаллическая структура Bcl-xL с разрешением 1,76 Å.

В-клеточная лимфома - очень большая (Bcl-xL), закодированный BCL2-подобный ген 1, представляет собой трансмембранную молекулу в митохондрии. Он является членом Семейство bcl-2 белков и действует как антиапоптотический белок, предотвращая высвобождение митохондриального содержимого, такого как цитохром с, что приводит к каспаза активация и, в конечном итоге, запрограммированная гибель клеток.[1]

Функция

Это хорошо зарекомендовавшая себя концепция в области апоптоз что относительные количества белков семейства Bcl-2, выступающих за и против выживания, определяют, подвергнется ли клетка гибели; если присутствует больше Bcl-xL, то поры непроницаемы для проапоптотических молекул, и клетка выживает. Однако если Bax и Бак активируются, и Bcl-xL изолируется факторами, влияющими только на BH3 привратника (например, Бим) вызывая образование поры, высвобождается цитохром с, что приводит к инициированию каспазного каскада и апоптотических событий.[2]

Хотя точный путь передачи сигналов Bcl-xL все еще не известен, считается, что Bcl-xL сильно отличается от Bcl-2 по их механизму индукции апоптоза. Bcl-xL примерно в десять раз более функциональный, чем Bcl-2, когда индуцируется химиотерапевтическим препаратом, Доксорубицин[3] и может специфически связываться с остатками цитохрома С, предотвращая апоптоз.[4] Он также может предотвращать образование комплекса Apaf-1 и каспазы 9, действуя непосредственно на Apaf-1, а не на каспазу 9, как показано в гомологах нематод.[5]

Обзор путей передачи сигнала

Клиническое значение

Дисфункция Bcl-xL у мышей может вызвать неэффективное производство красных кровяных телец, тяжелую анемию, гемолиз и смерть. Этот белок также необходим для производства гема.[6] а в клонах эритроидов Bcl-xL является основным фактором выживания, ответственным за примерно половину общего «сигнала» выживания, который проэритробласты должны получить, чтобы выжить и стать эритроцитами. Промотор Bcl-xL содержит ГАТА-1 и сайты Stat5. Этот белок накапливается в процессе дифференцировки, обеспечивая выживание предшественников эритроидов. Поскольку метаболизм и включение железа в гемоглобин происходит внутри митохондрий, было высказано предположение, что Bcl-xL играет дополнительную роль в регулировании этого процесса в эритроцитах, что может привести к участию в истинная полицитемия, заболевание, при котором наблюдается перепроизводство эритроцитов.[7]

Подобно другим членам семейства Bcl-2, Bcl-xL участвует в выживании раковых клеток путем ингибирования функции p53, супрессор опухолей. В раковых клетках мыши те клетки, которые содержали Bcl-xL, были способны выжить, в то время как те, которые экспрессировали только p53, умирали за небольшой промежуток времени.[8]

Bcl-xL является мишенью для различных сенолитический агенты. Исследования культур клеток стареющих эндотелиальные клетки пупочной вены человека показали, что оба физетин и кверцетин вызвать апоптоз путем ингибирования Bcl-xL.[9] Фисетин имеет примерно вдвое большую сенолитическую активность, чем кверцетин.[10]

Низкомолекулярный ингибитор Bcl-xL, который напрямую связывается с Bcl-xL и высвобождает их партнера, такого как Bax, проапоптотический белок, был предложен в качестве противораковой стратегии путем индукции апоптоза.[нужна цитата]

Родственные белки

Другие белки Bcl-2 включают: Bcl-2, Bcl-w, Bcl-xs и Mcl-1.

Рекомендации

  1. ^ Корсмейер, Стэнли Дж. (Март 1995 г.). «Регуляторы клеточной смерти». Тенденции в генетике. 11 (3): 101–105. Дои:10.1016 / S0168-9525 (00) 89010-1. PMID 7732571.
  2. ^ Finucane, Deborah M .; и другие. (22 января 1999 г.). "Bax-индуцированная активация каспазы и апоптоз посредством высвобождения цитохромека из митохондрий ингибируются Bcl-xL". Журнал биологической химии. 274 (4): 2225–2233. Дои:10.1074 / jbc.274.4.2225. PMID 9890985.
  3. ^ Fiebig, Aline A .; и другие. (23 августа 2006 г.). «Bcl-XL качественно отличается от Bcl-2 и в десять раз более эффективен при экспрессии в клеточной линии рака молочной железы». BMC Рак. 6 (213): 213. Дои:10.1186/1471-2407-6-213. ЧВК 1560389. PMID 16928273.
  4. ^ Бертини, Ивано; и другие. (18 апреля 2011 г.). "Антиапоптотический белок Bcl-xL, новый элемент в загадке взаимодействия цитохрома С". PLOS ONE. 6 (4): e18329. Дои:10.1371 / journal.pone.0018329. ЧВК 3080137. PMID 21533126.
  5. ^ Ху, Юаньминь (21 февраля 1998 г.). «Bcl-XL взаимодействует с Apaf-1 и ингибирует Apaf-1-зависимую активацию каспазы-9». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (8): 4386–4391. Дои:10.1073 / пнас.95.8.4386. ЧВК 22498. PMID 9539746.
  6. ^ Родос, Мелисса М .; и другие. (17 мая 2005 г.). «Bcl-xL предотвращает апоптоз эритробластов на поздней стадии, но не опосредует антиапоптотический эффект эритропоэтина». Кровь. 106 (5): 1857–1863. Дои:10.1182 / кровь-2004-11-4344. ЧВК 1895223. PMID 15899920.
  7. ^ М, Сильва; и другие. (26 февраля 1998 г.). «Экспрессия Bcl-x в предшественниках эритроидов от пациентов с истинной полицитемией». Медицинский журнал Новой Англии. 338 (9): 564–571. Дои:10.1056 / NEJM199802263380902. PMID 9475763.
  8. ^ AF, Schott (1995). «Bcl-XL защищает раковые клетки от апоптоза, опосредованного p53». Онкоген. 11 (7): 1389–1394. PMID 7478561.
  9. ^ Киркланд JL, Tchkonia T (2020). «Сенолитические препараты: от открытия до перевода». Журнал внутренней медицины. Дои:10.1111 / joim.13141. ЧВК 7405395. PMID 32686219.
  10. ^ Вильд Л., Беллантуоно И., Чкония Т., Дэнсон С., Киркланд Д. Л. (2020). «Старение и рак: обзор клинических последствий старения и сенотерапии». Рак. 12 (8): e2134. Дои:10.3390 / раки12082134. ЧВК 7464619. PMID 32752135.