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Ciliopathie

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EIN Ziliopathie ist ein Zustand, in dem die Wimper (Zilien) ist zentral eingebunden.

Seit Mitte der 1970er Jahre wird die wichtige physiologische Rolle der Zilien erkannt. 1933 beschrieben Manes und Kartagener erstmals eine Erbkrankheit mit der ungewöhnlichen Kombination chronischer Bronchitis und Nebenhöhleninfektion zusammen mit Auffälligkeiten in der Links-Rechts-Asymmetrie (Situs inversus) (siehe Kartagener-Syndrom). Follow-up-Studien zeigten zusätzliche Effekte, wie z. B. Fruchtbarkeitsprobleme. Auch die Zilien wurden in diesen Studien erstmals thematisiert^[1]^[2]Seitdem sind viele menschliche Krankheiten mit einer suboptimalen Funktion der Zilien verbunden, wie sporadische Nierenzystenbildung, Links-Rechts-Asymmetrieanomalien, Unfruchtbarkeit Hydrozephalus, Fettleibigkeit und so weiter, sowie angeborene Erkrankungen und Syndrome, mag ich Laurence-Moon-Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) und die Von Hippel-Lindau-Krankheit (VHL).^[3]Diese aufgeführten Ziliopathien basieren auf Mutationen in Genen, die an der Produktion von Proteinen beteiligt sind und im Zilien- oder Basalkörper lokalisiert sein können.

Typische Beispiele für Ziliopathien sind polyzystische Nieren (PKD) und die Von Hippel-Lindau-Krankheit (VHL).

PKD ist eine häufig auftretende genetische Störung (betrifft weltweit bis zu 12,5 Millionen Menschen), bei der die Mechanotransduktion auf der Ebene der primären Zilien in der Niere gestört ist. Es gibt zwei Varianten: die autosomal dominant Formular (ADPKD) und die autosomal-rezessiv Form (ARPKD) mit Mutationen bei PKD1 bzw. PKD2 und PKHD1. Bei diesen unheilbaren PKD-Patienten entwickeln sich mehrere flüssigkeitsgefüllte Zysten in den Nieren. Viele Patienten leiden unter chronischen Schmerzen in den Nieren. Bei etwa der Hälfte der Patienten wird schließlich ein Nierenversagen beobachtet und eine Umstellung auf eine Nierendialyse oder eine Nierentransplantation erforderlich. Dies geht oft mit Auffälligkeiten in der Links-Rechts-Asymmetrie (Situs inversus) einher.

Die Von Hippel-Lindau-Krankheit (VHL) ist eine autosomale Erkrankung, bei der betroffene Personen dazu neigen, sowohl gutartige als auch bösartige Tumore in verschiedenen Organen des Körpers zu entwickeln. Die Tumoren zeigen oft eine stark erhöhte Vaskularisierung. Die maligne Entartung von Nierenzysten gilt als die tödlichste Wirkung bei VHL. Mehr als 75 % der VHL-Patienten haben fast immer mehrere Nierenzysten mit einer zweiten Inaktivierung der Wildtyp-VHL-Gen. Obwohl Nierenzysten in der Allgemeinbevölkerung keine Seltenheit sind, sind sie selten klinisch signifikante. Bei VHL-Patienten zeigen Zysten hingegen häufig eine maligne Umwandlung in Nierenkarzinome (Prävalenz 35 bis 75 %).^[4] Es wird angenommen, dass der Mechanismus hinter diesem Syndrom eine gestörte Regulierung der Hypoxie-Reaktion ist. Das VHL-Genprodukt reguliert den Abbau von Hypoxia Inducible Factor alpha (HIFα) über Ubiquitinierung. Die Deregulierung ähnelt einer Hypoxie-Zellantwort mit einem künstlich stabilisierten HIFα, was zu einem Anstieg von . führt angiogene Faktoren, was die Beobachtung einer erhöhten Vaskularisierung bei typischen VHL-Tumoren erklärt. Dennoch ist die Hochregulierung der HIFα nicht die ganze Geschichte, da einige VHL-Patienten trotz einer Mutation im VHL-Gen eine unvollständige Regulation des HIFα-Gens zeigen und immer noch Tumore entwickeln. In Verbindung damit zeigt ein weiteres Syndrom, die autosomal-rezessive Chuvash-Polyzythämie, bei der das HIFα-Gen zu einem nicht abbaubaren und stabilen Genprodukt mutiert ist, keine vermehrte Tumorentwicklung, aber eine Zunahme der Produktion roter Blutkörperchen, Thrombozyten und abnorme Vaskularisierung. Auch in Maustests mit einer Hochregulierung des HIFα-Gens werden die gleichen Symptome und keine Tumorbildung beobachtet.^[5]^[6]^[7]^[8]

Die ausgeklügelste und am weitesten verbreitete Funktion des VHL-Gens über HIFα ist nicht ursächlich an der tödlichen Natur dieses Zustands beteiligt. Eine Studie von Hergovich (2003) legte eine Schleierspitze frei und legte eine HIFα-unabhängige Mikrotubilin-stabilisierende Funktion des VHL-Genprodukts nahe.^[9]

Neuere Studien zeigten, dass VHL Mikrotubulin indirekt über das Kinisin-2-Trimer über direkte Bindung an KIF3a und KAP3 bindet. In Studien, in denen Mutationen im VHL-Gen die Bindung an KIF3a oder KAP3 stören, scheint auch die Fähigkeit zum Aufbau eines primären Ziliens beeinträchtigt zu sein.^[10]^[11]^[12] Aus früheren Studien ist bekannt, dass eine gestörte Ziliogenese ursächlich für die Entwicklung von Nierenzysten ist.

Generell kann festgestellt werden, dass VHL-Patienten aufgrund einer gestörten Nierenfunktionsstörung Nierenzysten entwickeln Ziliogenese und zeigen eine erhöhte Vaskularisierung der Tumoren durch Stabilisierung von HIFα. Dennoch bleibt bis heute unklar, warum bei diesen Patienten eine verstärkte Tumorentwicklung zu finden ist. Es gibt Spekulationen über die Rolle von 2 wichtigen Signaltransduktionswegen, nämlich Wnt- und Sonic Hedgehog (SHH)-Signalisierung bei dieser malignen Umwandlung. Die Rolle der Zilien in diesen Signalwegen (weiter) und der schlechte Ruf des Wnt- und Hedgehog-Signalwegs in den verschiedenen Facetten der Tumorentstehung bestärken diesen Verdacht.

Zusätzlich zu diesen beiden oben diskutierten Erkrankungen gibt es natürlich viele andere Zilien-bedingte Krankheiten. Auch in der Krebsforschung nimmt die Aufmerksamkeit für Zilien zu. Jüngste Bemühungen, die genomische Landschaft bestimmter Brust- und Dickdarmkrebsarten zu kartieren, haben mehrere mutierte Kandidaten-Krebsgene aufgedeckt, die am Aufbau der Zilien beteiligt sind oder zumindest unter physiologischen Bedingungen im Zilien lokalisiert werden können.^[13]Viele Proteine, die an der Ziliogenese befinden sich auch an den Zentriolen während der mitotische Zellteilung. Mögliche Defekte in diesen Schlüsselgenen führen daher durch einen gestörten Zellzyklus oder durch eine gestörte Chromosomenstabilität zu einem erhöhten Risiko der Krebsentstehung. Gene und Proteine, die an der Struktur und Funktion des primären Ziliens beteiligt sind, sind daher potenzielle Angriffspunkte für therapeutische Interventionen bei vielen Krebsarten.^[14]

Quellen, Anmerkungen und/oder Verweise

↑Camner, P., B. Mossberg, et al., (1975). "Nachweis für angeborene nicht funktionierende Zilien im Tracheobronchialtrakt bei zwei Probanden." Am Rev Respir Dis 112(6): 807-9
↑Afzelius, B.A. (1976). "Ein menschliches Syndrom, das durch unbewegliche Zilien verursacht wird." Wissenschaft 193 (4250): 317-9.
↑Fliegauf, M., T. Benzing, ua (2007). "Wenn Zilien schlecht werden: Ziliendefekte und Ziliopathien." Nat. Rev. Mol Cell Biol 8(11): 880-93.
↑Lubensky, I. A., J. R. Gnarra, et al., (1996). "Allelische Deletionen des VHL-Gens, die in mehreren mikroskopischen klarzelligen Nierenläsionen bei Patienten mit von Hippel-Lindau-Krankheit nachgewiesen wurden." Am J. Pathol 149(6): 2089-94.
↑Gordeuk, V. R., A. I. Sergueeva, ua (2004). "Angeborene Störung der Sauerstoffsensorik: Assoziation der homozygoten Chuvash-Polyzythämie-VHL-Mutation mit Thrombose und Gefäßanomalien, aber nicht mit Tumoren." Blut 103(10): 3924-32.
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↑Kaelin, W. G., Jr. (2004). "Das von Hippel-Lindau-Tumorsuppressor-Gen und Nierenkrebs." Clin Cancer Res 10 (18 Pt 2): 6290S-5S.
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↑Hergovich, A., J. Lisztwan, ua (2003). "Regulierung der Mikrotubuli-Stabilität durch das von Hippel-Lindau-Tumorsuppressorprotein pVHL." Nat Cell Biol 5(1): 64-70.
↑Lolkema, M. P., D. A. Mans et al. (2007). "Der von Hippel-Lindau-Tumorsuppressor interagiert mit Mikrotubuli durch Kinesin-2." FEBS Lett 581(24): 4571-6.
↑Lolkema, M. P., D. A. Mans, et al. (2008). "Allelspezifische Regulation der primären Zilienfunktion durch den von Hippel-Lindau-Tumorsuppressor." Eur J Hum Genet 16(1): 73-8.
↑Mans, D. A., M. P. Lolkema, et al. (2008). "Die Mobilität des von Hippel-Lindau-Tumorsuppressorproteins wird durch Kinesin-2 reguliert." Exp Cell Res 314(6): 1229-36
↑Mans, D. A., E. E. Voest, et al. (2008). "Den ganzen Wachturm entlang: Ist das Zilien eine Tumorsuppressor-Organelle?" Biochim Biophys Acta
↑Michaud, E. J. und B. K. Yoder (2006). "Das primäre Zilien bei der Zellsignalisierung und bei Krebs." Krebs Res 66(13): 6463-7

[1] Camner, P., B. Mossberg, et al., (1975). "Nachweis für angeborene nicht funktionierende Zilien im Tracheobronchialtrakt bei zwei Probanden." Am Rev Respir Dis 112(6): 807-9

[2] Afzelius, B.A. (1976). "Ein menschliches Syndrom, das durch unbewegliche Zilien verursacht wird." Wissenschaft 193 (4250): 317-9.

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[4] Lubensky, I. A., J. R. Gnarra, et al., (1996). "Allelische Deletionen des VHL-Gens, die in mehreren mikroskopischen klarzelligen Nierenläsionen bei Patienten mit von Hippel-Lindau-Krankheit nachgewiesen wurden." Am J. Pathol 149(6): 2089-94.

[5] Gordeuk, V. R., A. I. Sergueeva, ua (2004). "Angeborene Störung der Sauerstoffsensorik: Assoziation der homozygoten Chuvash-Polyzythämie-VHL-Mutation mit Thrombose und Gefäßanomalien, aber nicht mit Tumoren." Blut 103(10): 3924-32.

[6] Hickey, M. M., J. C. Lam ua (2007). "von Hippel-Lindau-Mutation bei Mäusen rekapituliert Chuvash-Polyzythämie über Hypoxie-induzierbare Faktor-2alpha-Signalgebung und Milzerythropoese." JClin Invest 117(12): 3879-89.

[7] Kaelin, W. G., Jr. (2004). "Das von Hippel-Lindau-Tumorsuppressor-Gen und Nierenkrebs." Clin Cancer Res 10 (18 Pt 2): 6290S-5S.

[8] Kim, W. Y., M. Safran ua (2006). "Das Versäumnis, den Hypoxie-induzierbaren Faktor alpha zu prolylhydroxylieren, phänokopiert die VHL-Inaktivierung in vivo." Embo J 25(19): 4650-62.

[9] Hergovich, A., J. Lisztwan, ua (2003). "Regulierung der Mikrotubuli-Stabilität durch das von Hippel-Lindau-Tumorsuppressorprotein pVHL." Nat Cell Biol 5(1): 64-70.

[10] Lolkema, M. P., D. A. Mans et al. (2007). "Der von Hippel-Lindau-Tumorsuppressor interagiert mit Mikrotubuli durch Kinesin-2." FEBS Lett 581(24): 4571-6.

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[12] Mans, D. A., M. P. Lolkema, et al. (2008). "Die Mobilität des von Hippel-Lindau-Tumorsuppressorproteins wird durch Kinesin-2 reguliert." Exp Cell Res 314(6): 1229-36

[13] Mans, D. A., E. E. Voest, et al. (2008). "Den ganzen Wachturm entlang: Ist das Zilien eine Tumorsuppressor-Organelle?" Biochim Biophys Acta

[14] Michaud, E. J. und B. K. Yoder (2006). "Das primäre Zilien bei der Zellsignalisierung und bei Krebs." Krebs Res 66(13): 6463-7

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