WikiDer > Токсин Cn2 (токсин бета-млекопитающих Cn2)

Cn2 toxin (beta-mammal toxin Cn2)
Токсин Cn2 (токсин бета-млекопитающих Cn2)
Идентификаторы
ОрганизмCentruroides ядовитый
СимволНет данных
PDB1CN2
UniProtP01495

Неизвестное имя параметра

Cn2 токсин одноцепочечный β-скорпион нейротоксический пептид и основной токсин в яде Centruroides ядовитый Скорпион Гофмана. Токсин специально нацелен на млекопитающих. Nav1.6 напряжение-управляемые натриевые каналы (VGSC).

Этимология и источник

Cn2 - это нейротоксин названный в честь и производный от Centruroides ядовитый скорпион, который происходит из штата Наярит, Западная Мексика, и является его эндемиком.[1] Этот скорпион производит яд, в котором токсин Cn2 является наиболее распространенным компонентом; он составляет примерно 6,8% яда скорпиона.[2][3] Токсин Cn2 - один из самых вредных пептидов для млекопитающих.[2] Первоначально Cn2 был очищен и секвенирован под названием токсин II.9.2.2.[4][5]

Химия

Токсины скорпионов, влияющие на механизмы закрытия натриевых каналов, классически делятся на два основных класса: α- и β-.токсины скорпиона.[6][7] Однако было продемонстрировано множество функциональных вариаций этих пептидов с почти 10 различными подгруппами токсинов, которые можно перечислить отдельно.[8] Cn2 обычно классифицируется как токсин β-скорпиона, состоящий из одноцепочечного полипептида, состоящего из 66 аминокислот,[2][4][9] с N-концевой аминокислотной последовательностью, как показано ниже: KEGYIVDKNTGCKYECLKLGDNDYCLRECKQQYGKGAGGYCYAFACWCTHLYEQAIVWPLPNKRCS.[10]

Токсин Cn2 содержит трехцепочечный антипараллельный β-лист, Короче α-спираль, и четыре дисульфидных мостика.[11] Два из этих дисульфидных мостиков способствуют поддержанию относительного положения одного из β-листа и α-спирали. Третий дисульфидный мостик связывает длинную петлю между первым β-листом и α-спиралью с С-концом, а четвертый связывает эту петлю с третьим β-листом. Пептид Cn2 содержит много ароматических остатков: семь остатков тирозина, два остатка триптофана и один остаток фенилаланина.[11] Эти остатки образуют два гидрофобных участка, гидрофобное ядро, два положительных участка и отрицательный участок в белке, которые были подробно описаны.[11]

Цель

Cn2 специфически нацелен на млекопитающих напряженно-управляемый натриевый канал (VGSC) Nav1.6.

Способ действия

Вероятно, что Cn2 наиболее сильно связывается с внеклеточной петлей между сегментами S3 и S4, когда канал находится в деполяризованном состоянии. CssIV, β-токсин, который разделяет 57 из 66 аминокислотных остатков с токсином Cn2 в соответствии с ЯМР анализ,[12] в основном связывается с внеклеточной петлей между сегментами S3 и S4 внутри второго домена целевого потенциалзависимого натриевого канала.[9] Кривая активации канала смещается в сторону более гиперполяризованных потенциалов после связывания нейротоксина.[13][14] Таким образом, только когда перед введением Cn2 применяется деполяризующий импульс, текущий порог целевых каналов сдвигается с -30 мВ до -60 мВ в режиме управления по сравнению со 140 нМ Cn2, соответственно.[14] Объяснение этого явления заключается в том, что токсин Cn2 «захватывает» датчик напряжения в активированном положении, когда он связывает внеклеточную петлю в активированном положении,[13][14] как предполагалось для β-токсинов в целом.[9][15] Токсин Cn2 также вызывает возрождение тока и снижение пикового входящего тока в Nav1.6 канал.[13][14][15] Все эти изменения, по-видимому, увеличивают возбудимость нейронов. Однако в Клетки Пуркинье Cn2 может вызывать блокировку инактивации в парадигме стимуляции, которая в контрольных условиях вызвала регулярное возбуждение.[14]

Токсичность и лечение

Токсичность

Токсин Cn2 очень токсичен для млекопитающих[2] с сообщенным LD50 0,25-0,32 мкг / 20 г мыши.[2][16]

лечение

Одноцепочечные вариабельные фрагменты (scFvs) были использованы для распознавания и нейтрализации Cn2 из Centruroides noxius яд. В частности, было показано, что scFv RU1 и LR дополняют друг друга, демонстрируя лучшую способность нейтрализации при одновременном введении.[17] Эти два scFv имеют сродство в пикомолярном диапазоне и устраняют большинство симптомов отравления токсином скорпиона. При введении в качестве лечения токсина Cn2 процент выживаемости колеблется от 90 до 100%.[18]

использованная литература

  1. ^ Теруэль Р., Понсе-Сааведра Дж., Кихано-Равелл А.Ф. (2015). «Переописание Centruroides noxius и описание близкородственного нового вида из западной Мексики (Scorpiones: Buthidae)». Revista Mexicana de Biodiversidad. 86 (4): 896–911. Дои:10.1016 / j.rmb.2015.09.010.
  2. ^ а б c d е Замудио Ф., Сааведра Р., Мартин Б.М., Гуррола-Брионес Дж., Херион П., Поссани Л.Д. (февраль 1992 г.). «Аминокислотная последовательность и иммунологическая характеристика с моноклональными антителами двух токсинов из яда скорпиона Centruroides noxius Hoffmann». Европейский журнал биохимии. 204 (1): 281–92. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1992.tb16635.x. PMID 1371253.
  3. ^ Вальдивия Х. Х., Мартин Б. М., Рамирес А. Н., Флетчер П. Л., Поссани Л. Д. (декабрь 1994 г.). «Выделение и фармакологическая характеристика четырех новых токсинов, блокирующих каналы Na +, из скорпиона Centruroides noxius Hoffmann». Журнал биохимии. 116 (6): 1383–91. Дои:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a124691. PMID 7706233.
  4. ^ а б Поссани Л.Д., Дент М.А., Мартин Б.М., Малике А., Свендсен И. (1981). «Аминоконцевая последовательность нескольких токсинов из яда мексиканского скорпиона Centruroides noxius Hoffmann». Carlsberg Research Communications. 46 (4): 207–214. Дои:10.1007 / bf02906498.
  5. ^ Поссани Л., Стейнмец В.Е., Дент М.А., Алагон А.С., Вютрих К. (июль 1981 г.). «Предварительная спектроскопическая характеристика шести токсинов латиноамериканских скорпионов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура белка. 669 (2): 183–92. Дои:10.1016/0005-2795(81)90239-7. PMID 7284435.
  6. ^ Джовер Э., Куро Ф., Рошат Н (август 1980 г.). «Два типа нейротоксинов скорпиона, характеризующиеся их связыванием с двумя отдельными рецепторными участками на синаптосомах мозга крысы». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 95 (4): 1607–14. Дои:10.1016 / S0006-291X (80) 80082-9. PMID 7417336.
  7. ^ Уилер К.П., Ватт Д.Д., Лаздунски М. (апрель 1983 г.). «Классификация рецепторов Na-каналов, специфичных для различных токсинов скорпиона». Pflügers Archiv. 397 (2): 164–5. Дои:10.1007 / BF00582058. PMID 6306553.
  8. ^ Поссани Л.Д., Бесеррил Б., Делепьер М., Титгат Дж. (Сентябрь 1999 г.). «Токсины скорпиона, специфичные для Na + -каналов». Европейский журнал биохимии. 264 (2): 287–300. Дои:10.1046 / j.1432-1327.1999.00625.x. PMID 10491073.
  9. ^ а б c Cestèle S, Qu Y, Rogers JC, Rochat H, Scheuer T, Catterall WA (октябрь 1998 г.). «Захват датчика напряжения: усиленная активация натриевых каналов токсином бета-скорпиона, связанным с петлей S3-S4 в домене II». Нейрон. 21 (4): 919–31. Дои:10.1016 / S0896-6273 (00) 80606-6. PMID 9808476.
  10. ^ Васкес А., СП Тапиа, Элиасон В.К., Мартин Б.М., Лебретон Ф., Делепьер М., Поссани Л.Д., Бесеррил Б. (сентябрь 1995 г.). «Клонирование и характеристика кДНК, кодирующих токсины 1 и 2, специфичные для Na + -каналов скорпиона Centruroides noxius Hoffmann». Токсикон. 33 (9): 1161–70. Дои:10.1016 / 0041-0101 (95) 00058-Т. PMID 8585086.
  11. ^ а б c Пинтар А., Поссани Л.Д., Делепьер М. (март 1999 г.). «Структура раствора токсина 2 из centruroides noxius Hoffmann, нейротоксина бета-скорпиона, действующего на натриевые каналы». Журнал молекулярной биологии. 287 (2): 359–67. Дои:10.1006 / jmbi.1999.2611. PMID 10080898.
  12. ^ Сауседо А.Л., дель Рио-Портилья F, Пикко C, Эстрада G, Престипино G, Поссани Л.Д., Делепьер М, Корсо G (март 2012 г.). «Структура раствора нативного и рекомбинантного экспрессированного токсина CssII из яда скорпиона Centruroides suffususuffusus и их влияние на натриевые каналы Nav1.5». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика. 1824 (3): 478–87. Дои:10.1016 / j.bbapap.2012.01.003. PMID 22251893.
  13. ^ а б c Скьявон Э., Педраса-Эскалона М., Гуррола Г.Б., Оламенди-Португалия Т., Корсо Г., Ванке Э., Поссани Л.Д. (февраль 2012 г.). «Активация отрицательного сдвига, уменьшение тока и возобновляющиеся токи, индуцированные β-токсинами из скорпионов Centruroides в натриевых каналах». Токсикон. 59 (2): 283–93. Дои:10.1016 / j.toxicon.2011.12.003. PMID 22200496.
  14. ^ а б c d е Скьявон Э, Сакко Т., Кассулини Р.Р., Гуррола Г., Темпиа Ф, Поссани Л.Д., Ванке Э. (июль 2006 г.). «Возобновляющийся датчик тока и напряжения усиливает активацию токсином бета-скорпиона только в канале Nav1.6. Значение для нейронов Пуркинье мышей». Журнал биологической химии. 281 (29): 20326–37. Дои:10.1074 / jbc.M600565200. PMID 16702217.
  15. ^ а б Каттералл В.А., Сестель С., Яров-Яровой В., Ю. Ф. Х., Коноки К., Шойер Т. (февраль 2007 г.). "Управляемые напряжением ионные каналы и токсины-модификаторы пропускания" (PDF). Токсикон. 49 (2): 124–41. Дои:10.1016 / j.toxicon.2006.09.022. PMID 17239913.
  16. ^ Эрнандес-Сальгадо К., Эстрада Г., Ольвера А., Коронас ФИ, Поссани Л.Д., Корсо Г. (август 2009 г.). «Гетерологичные экспрессированные токсичные и нетоксичные пептидные варианты токсина CssII способны продуцировать нейтрализующие антитела против яда скорпиона Centruroides suffususuffusus». Письма иммунологии. 125 (2): 93–9. Дои:10.1016 / j.imlet.2009.06.001. PMID 19524619.
  17. ^ Рианьо-Умбарила Л., Ледесма-Чанданоса Л.М., Серрано-Посада Х., Фернандес-Табоада Г., Оламенди-Португалия Т., Рохас-Трехо С., Гомес-Рамирес IV, Рудиньо-Пиньера Е., Поссани Л.Д., Бесеррил Б. (январь 2016 г.). «Оптимальная нейтрализация яда Centruroides noxius понимается через структурный комплекс между двумя фрагментами антител и токсином Cn2». Журнал биологической химии. 291 (4): 1619–30. Дои:10.1074 / jbc.M115.685297. ЧВК 4722445. PMID 26589800.
  18. ^ Riaño-Umbarila L, Contreras-Ferrat G, Olamendi-Portugal T, Морелос-Хуарес C, Corzo G, Possani LD, Becerril B (февраль 2011 г.). «Использование перекрестной реактивности для нейтрализации двух разных ядов скорпионов с помощью одного одноцепочечного фрагмента антитела». Журнал биологической химии. 286 (8): 6143–51. Дои:10.1074 / jbc.M110.189175. ЧВК 3057807. PMID 21156801.