WikiDer > Эпигенетика шизофрении

Epigenetics of schizophrenia

В эпигенетика шизофрении это исследование того, как наследуются эпигенетический изменения регулируются и модифицируются окружающей средой и внешними факторами, а также тем, как эти изменения формируют и влияют на возникновение и развитие, а также уязвимость к ним шизофрения. Эпигенетика также изучает, как эти генетические модификации могут быть переданы будущим поколениям. Шизофрения - изнурительное и часто неправильно понимаемое заболевание, которым страдает до 1% населения мира.[1] Хотя шизофрения - это хорошо изученное заболевание, она остается в значительной степени непонятной для научного понимания, поэтому эпигенетика предлагает новый путь для исследований, понимания и лечения.

Задний план

История

Исторически шизофрения изучалась и исследовалась с помощью различных парадигм или школ мысли. В конце 1870-х гг. Эмиль Крепелин возникла идея изучать это как болезнь. Другой парадигмой, предложенной Зубиным и Спрингом в 1977 г., была модель стресс-уязвимости когда человек обладает уникальными характеристиками, которые дают ему или ей сильные стороны или уязвимость, чтобы справиться со стрессом, предрасположенность к шизофрении. Совсем недавно, при расшифровке генома человека, основное внимание было уделено идентификации конкретных генов для изучения болезни. Однако парадигма генетики столкнулась с проблемами, связанными с противоречивыми, неубедительными и непостоянными результатами. Самая последняя школа мысли изучает шизофрению с помощью эпигенетики.[2]

Альтернативный текст, Модель диатеза-стресса
Визуализация модели стресс-уязвимости, также известной как модель диатеза-стресса

Идея эпигенетики была описана еще в 1942 году, когда Конрад Уоддингтон описал ее как то, как среда регулирует генетику. По мере развития области и доступных технологий этот термин также стал относиться к молекулярным механизмам регуляции. Идея о том, что эти эпигенетические изменения могут быть переданы будущим поколениям, становится все более популярной.[3]

В то время как эпигенетика - относительно новая область исследований, конкретные приложения и внимание к психическим расстройствам, таким как шизофрения, являются еще более новой областью исследований.

Шизофрения

Симптомы

Основные симптомы шизофрении можно разделить на три большие категории. Эти симптомы часто используются для построения и изучения животные модели шизофрении в области эпигенетики.[1] Считаются положительными симптомами лимбический системные аберрации, в то время как негативные и когнитивные симптомы считаются аномалиями лобных долей.[4]

Положительные симптомы:

Альтернативный текст, Лимбическая система мозга
Лимбическая система и связанные с ней структуры головного мозга, аномалии которых приводят к положительным симптомам шизофрении.

Отрицательные симптомы:

Когнитивные дисфункции:

  • Нарушение рабочей памяти
  • Неорганизованные мысли
  • Когнитивные нарушения[1]

Наследственность

Существует множество доказательств того, что шизофрения является наследственным заболеванием. Одним из ключевых доказательств является исследование близнецов, которое показало, что вероятность развития заболевания составляет 53% для одного члена монозиготных близнецов (близнецов с одинаковым генетическим кодом) по сравнению с 15% для дизиготных близнецов, которые не разделяют точная ДНК.[5] Другие ставят под сомнение доказательства наследственности из-за разных определений шизофрении и аналогичной среды для обоих близнецов.[6][7]

Тот факт, что даже монозиготные близнецы не разделяют 100% согласованность Оценка предполагает, что факторы окружающей среды играют роль в уязвимости и развитии расстройства. Были предложены различные факторы окружающей среды, включая употребление марихуаны, осложнения во время беременности, социально-экономический статус и окружающую среду, а также недоедание матери. По мере развития области эпигенетики эти и другие внешние факторы риска, вероятно, будут учитываться в эпидемиологических исследованиях.[1]

Генетика

Некоторые гены были определены как важные при изучении шизофрении, но некоторые из них играют особую роль при изучении эпигенетических модификаций заболевания.

  • GAD1- коды GAD1 для белок GAD67, фермент, который катализирует образование ГАМК от глутамат. У людей с шизофренией наблюдается снижение уровня GAD67, и этот дефицит, как полагают, приводит, помимо других нарушений, к проблемам с рабочей памятью.[8]
  • RELN- коды RELN для катушка, внеклеточный белок, необходимый для формирования воспоминаний и обучения посредством пластичности. Считается, что Reelin регулирует поблизости глутамат продуцирующие нейроны.[1]

Оба белка созданы ГАМКергическими нейронами. Несколько исследований показали, что уровни как рилина, так и GAD67 снижены у пациентов с шизофренией и на моделях животных.

  • BDNF - Нейротрофический фактор головного мозга, BDNF, является еще одним важным геном в изучении генетики шизофрении. BDNF играет решающую роль в познании, обучении, формировании памяти и уязвимости к социальному и жизненному опыту.[1]

Методы исследования

Эпигенетику можно изучать и исследовать различными методами. Один из наиболее распространенных методов - смотреть на посмертная ткань мозга больных шизофренией и анализ их на биомаркеры. Другие распространенные методы включают исследования тканевых культур нейронов, полногеномный анализ не связанных с мозгом клеток у живых пациентов (см. PBMC), а также модели трансгенных и шизофренических животных.[1]

Другие исследования, которые проводятся в настоящее время или которые могут быть выполнены в будущем, включают лонгитюдные исследования пациентов, групп риска и монозиготных близнецов, а также исследования, изучающие взаимодействие конкретных генов и окружающей среды и эпигенетические эффекты.[9]

Эпигенетические изменения

Эпигенетика (переводится как «выше генетики») - это изучение того, как гены регулируются посредством обратимых и наследуемых молекулярных механизмов. Эпигенетические изменения изменяют экспрессию гена либо путем активации гена, который кодирует определенный белок, либо путем репрессии гена. Есть две основные категории модификаций: метилирование из ДНК и модификации к гистоны. Результаты исследований показали, что несколько примеров обоих этих изменений связаны с шизофренией и ее симптомами.[1]

Механизмы эпигенетики
Механизмы эпигенетики в клетке

Метилирование ДНК

Метилирование ДНК - это ковалентное добавление метил группу к сегменту кода ДНК. Эти группы -CH3 добавляются к цитозин остатки DNMT (ДНК-метитрансферазы) ферменты. Связывание метильной группы с промоутер регионов мешает связыванию факторы транскрипции и заглушает ген, предотвращая транскрипцию этого кода.[1] Метилирование ДНК - один из наиболее хорошо изученных эпигенетических механизмов, и было обнаружено несколько открытий, связывающих его с шизофренией.

Метилирование ГАМКергических генов

В различных исследованиях последовательно показано, что уровни рилина и GAD67 подавляются в корковых и корковых тканях. гиппокамп образцы тканей больных шизофренией. Эти белки используются ГАМКергическими нейронами, и отклонения в их уровнях могут вызвать некоторые симптомы, обнаруживаемые у людей с шизофренией. Гены этих двух белков находятся в областях генетического кода, которые могут быть метилированы (см. Остров CpGНедавние исследования продемонстрировали эпигенетическую связь между уровнями белков и шизофренией. Одно исследование показало, что нейроны коры с более низким уровнем GAD67 и рилина также показали повышенный уровень DNMT1, одного из ферментов, который добавляет метильную группу. Также было показано, что состояние шизофренического типа может быть вызвано у мышей, если им хронически давали l-метионин, предшественник, необходимый для активности DNMT. Эти и другие открытия обеспечивают прочную связь между эпигенетическими изменениями и шизофренией.[8]

Метилирование BDNF

Метилирование ДНК также может влиять на экспрессию BDNF (нейротрофического фактора мозга). Белок BDNF важен для познания, обучения и даже для уязвимости к травмам в раннем возрасте. Sun et al. показали, что состояние страха приводит к изменениям уровней метилирования ДНК в промоторных областях BDNF в нейронах гиппокампа. Также было показано, что ингибирование активности DNMT приводит к изменению уровней BDNF в гиппокампе. Также было показано, что на метилирование ДНК BDNF влияет постнатальный социальный опыт, стрессовая среда и лишение социального взаимодействия. Кроме того, эти стимулы также связаны с повышенной тревожностью, проблемами с познанием и т. Д. Хотя прямой связи между шизофренией и уровнями BDNF не установлено, эти результаты предполагают связь со многими проблемами, которые похожи на симптомы.[1]

Модификации гистонов

Гистоны - это белки, которыми обернута хромосома ДНК. Гистоны представлены в виде октамера (набор из 8 белков), и они могут быть изменены с помощью ацетилирование, метилирование, СУМОилированиеи т. д. Эти изменения могут открывать или закрывать хромосому. Таким образом, в зависимости от того, какой гистон модифицируется и точного процесса, модификации гистонов могут либо заглушать, либо способствовать экспрессии генов (в то время как метилирование ДНК почти всегда заглушает).

Поскольку подполе модификаций гистонов является относительно новым, результатов пока не так много. Некоторые исследования показали, что пациенты с шизофренией имеют более высокий уровень метилирования в H3 (3-й гистон в октамере) в префронтальной коре, области, которая может быть связана с негативными симптомами. Также было показано, что ацетилирование гистонов и фосфорилирование увеличивается на промоторе белка BDNF, который участвует в обучении и памяти.[1]

Более поздние исследования показали, что посмертная ткань мозга пациентов с шизофренией имела более высокие уровни HDAC, гистондеацетилаза, фермент, удаляющий ацетильные группы из гистонов. Уровни HDAC1 обратно коррелируют с экспрессией белка GAD67, которая снижается у пациентов с шизофренией.[8]

Наследственность

Исследования показали, что эпигенетические изменения могут передаваться будущим поколениям через мейоз и митоз.[10] Эти результаты показывают, что факторы окружающей среды, с которыми сталкиваются родители, могут влиять на то, как регулируется генетический код ребенка. Результаты исследований показали, что это верно и для пациентов с шизофренией. У крыс передача материнского поведения и даже стрессовых реакций может быть связана с тем, как метилируются определенные гены в гиппокампе матери.[1] Другое исследование показало, что метилирование гена BDNF, на которое могут повлиять стресс и злоупотребления в раннем возрасте, также передается будущим поколениям.[11]

Экологические риски и причины

Хотя на данный момент не было проведено много исследований, связывающих факторы окружающей среды с механизмами эпигенетики, связанной с шизофренией, несколько исследований показали интересные результаты. Согласно недавнему исследованию, пожилой отцовский возраст является одним из факторов риска шизофрении. Это происходит через мутагенез, который вызывает дальнейшие спонтанные изменения, или через геномный импринтинг. По мере старения родителей в эпигенетическом процессе может происходить все больше и больше ошибок.[12] Есть также свидетельства связи между вдыханием бензола при сжигании древесины и развитием шизофрении. Это могло произойти из-за эпигенетических изменений.[13] Метамфетамин также был связан с шизофренией или подобными психотическими симптомами. Недавнее исследование показало, что потребители метамфетамина изменили уровни DNMT1, подобно тому, как пациенты с шизофренией показали аномальные уровни DNMT1 в ГАМКергических нейронах.[14]

Одним из наиболее интересных открытий, связывающих фактор окружающей среды с эпигенетическими механизмами шизофрении, является воздействие никотина. Широко известно, что 80% больных шизофренией употребляют табак в той или иной форме.[15] Кроме того, курение, по-видимому, улучшает познавательные способности у людей с шизофренией. Однако только недавнее исследование Сатта и др. Показало, что никотин приводит к снижению уровня DNMT1 в ГАМКергических нейронах мыши, молекулы, которая добавляет метильные группы к ДНК. Это привело к повышенной экспрессии GAD67.[16]

Ограничения исследования

Существуют несколько ограничений на современные методы исследования и научные открытия. Одна из проблем патологоанатомических исследований заключается в том, что они демонстрируют только один снимок пациента с шизофренией. Таким образом, трудно сказать, связаны ли результаты биомаркеров с патологией шизофрении.

Еще одно ограничение заключается в том, что у живых пациентов с шизофренией невозможно получить самую важную ткань, ткань мозга. Чтобы обойти эту проблему, в нескольких исследованиях использовались более доступные источники, такие как лимфоциты или линии зародышевых клеток, поскольку некоторые исследования показали, что эпигенетические мутации могут быть обнаружены в других тканях.

Эпигенетические исследования таких расстройств, как шизофрения, также зависят от субъективности психиатрических диагнозов и спектрального характера проблем психического здоровья. Эта проблема с классификацией проблем психического здоровья привела к промежуточным фенотипам, которые могли бы лучше подходить.[9]

Обнаружение и лечение

Появление эпигенетики как средства проведения исследований шизофрении открыло множество возможностей как для раннего выявления, так и для диагностики и лечения. Хотя эта область все еще находится на начальной стадии, уже есть многообещающие результаты. Некоторые посмертные исследования мозга, посвященные экспрессии генов метилирования гистонов, показали многообещающие результаты, которые могут быть использованы для раннего выявления у других пациентов. Однако основная часть трансляционных исследований и результатов была сосредоточена на терапевтических вмешательствах.[8]

Терапия

Поскольку эпигенетические изменения обратимы и чувствительны к фармакологическим методам лечения и лекарствам, разработка методов лечения имеет большие перспективы. Как отмечали многие, шизофрения - это пожизненное заболевание, имеющее широко распространенные последствия. Таким образом, полностью вылечить болезнь может быть невозможно. Однако недавние результаты показывают, что можно лечить пациентов с шизофренией, облегчить симптомы или повысить эффективность антипсихотических препаратов.[8]

Нацеливание на модификации гистонов

HDAC Ингибиторы (гистондеацетилазы) - это один из классов исследуемых препаратов. Исследования показали, что уровни рилина и GAD67 (которые снижены на моделях шизофренических животных) повышаются после лечения ингибиторами HDAC. Кроме того, есть дополнительное преимущество избирательности, поскольку ингибиторы HDAC могут быть специфичными для типа клеток, типа ткани и даже областей мозга.[8]

HMT Ингибиторы гистоновой деметилазы также действуют на гистоны. Они предотвращают деметилирование гистонового белка H3K4 и открывают эту часть хроматина. Транилципромин, ан антидепрессант, было показано, что он обладает ингибирующими свойствами в отношении ГМТ, и в одном исследовании лечение пациентов с шизофренией транилципромином показало улучшение в отношении негативных симптомов.[8]

Противодействие метилированию ДНК

Было также показано, что ингибиторы DNMT увеличивают уровни белка наматывания и GAD67 в культурах клеток. Однако некоторые из нынешних ингибиторов DNMT, такие как зебуларин и прокаинамид, не проникают через гематоэнцефалический барьер и не могут оказаться столь же эффективными при лечении. Хотя ингибиторы DNMT могут предотвратить добавление метильной группы, также проводятся исследования индукторов деметилата ДНК, которые фармакологически индуцируют удаление метильных групп. Современные антипсихотические препараты, например клозапин и сульпирид, как было показано, также вызывают деметилирование.[8]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж г час я j k л Рот Т.Л., Любин Ф.Д., Соди М., Клейнман Дж. Э. (сентябрь 2009 г.). «Эпигенетические механизмы при шизофрении». Биохим. Биофиз. Acta. 1790 (9): 869–77. Дои:10.1016 / j.bbagen.2009.06.009. ЧВК 2779706. PMID 19559755.
  2. ^ Каплан Р.М. (октябрь 2008 г.). «Быть ​​Блейлером: второй век шизофрении». Австралийская психиатрия. 16 (5): 305–11. Дои:10.1080/10398560802302176. PMID 18781458.
  3. ^ Пидсли Р., Милл Дж. (Январь 2011 г.). «Эпигенетические исследования психоза: современные результаты, методологические подходы и значение для патологоанатомических исследований». Биол. Психиатрия. 69 (2): 146–56. Дои:10.1016 / j.biopsych.2010.03.029. PMID 20510393.
  4. ^ Хули Дж. М., Мясник Дж. Н., Минека С (2009). Аномальная психология (14-е издание) (серия MyPsychLab). Бостон, Массачусетс: Аллин и Бэкон. ISBN 978-0-205-59495-5.
  5. ^ Шам П. (июль 1996 г.). «Генетическая эпидемиология». Br. Med. Бык. 52 (3): 408–33. Дои:10.1093 / oxfordjournals.bmb.a011557. PMID 8949247.
  6. ^ Фосс Р., Джозеф Дж, Ричардсон К. (2015). «Критическая оценка предположения о равноправии близнецов при шизофрении». Передняя психиатрия. 6: 62. Дои:10.3389 / fpsyt.2015.00062. ЧВК 4411885. PMID 25972816.
  7. ^ "Пропавший ген: психиатрия, наследственность и бесплодный поиск генов" Автор Джей Джозеф
  8. ^ а б c d е ж г час Гэвин Д.П., Шарма Р.П. (май 2010 г.). «Модификации гистонов, метилирование ДНК и шизофрения». Neurosci Biobehav Rev. 34 (6): 882–8. Дои:10.1016 / j.neubiorev.2009.10.010. ЧВК 2848916. PMID 19879893.
  9. ^ а б Rutten BP, Mill J (ноябрь 2009 г.). «Эпигенетическое опосредование влияний окружающей среды при серьезных психотических расстройствах». Бюллетень по шизофрении. 35 (6): 1045–56. Дои:10.1093 / schbul / sbp104. ЧВК 2762629. PMID 19783603.
  10. ^ Гото Т., Монах М. (июнь 1998 г.). «Регулирование инактивации Х-хромосомы в развитии у мышей и людей». Microbiol. Мол. Биол. Rev. 62 (2): 362–78. Дои:10.1128 / MMBR.62.2.362-378.1998. ЧВК 98919. PMID 9618446.
  11. ^ Рот Т.Л., Любин Ф.Д., Фанк А.Дж., Светт Д.Д. (май 2009 г.). «Продолжительное эпигенетическое влияние невзгод раннего возраста на ген BDNF». Биол. Психиатрия. 65 (9): 760–9. Дои:10.1016 / j.biopsych.2008.11.028. ЧВК 3056389. PMID 19150054.
  12. ^ ван Ос Дж., Руттен Б. П., Поултон Р. (ноябрь 2008 г.). «Взаимодействие генов и окружающей среды при шизофрении: обзор эпидемиологических данных и будущих направлений». Шизофр Бык. 34 (6): 1066–82. Дои:10.1093 / schbul / sbn117. ЧВК 2632485. PMID 18791076.
  13. ^ Росс CM (апрель 2009 г.). «Эпигенетика, трафик и дрова». Schizophr. Res. 109 (1–3): 193. Дои:10.1016 / j.schres.2009.01.007. PMID 19217264.
  14. ^ О Джи, Петронис А. (ноябрь 2008 г.). «Экологические исследования шизофрении через призму эпигенетики». Шизофр Бык. 34 (6): 1122–9. Дои:10.1093 / schbul / sbn105. ЧВК 2632494. PMID 18703665.
  15. ^ Келли С. (2000). «Курение сигарет и шизофрения». Достижения в психиатрическом лечении. 6 (5): 327–331. Дои:10.1192 / apt.6.5.327.
  16. ^ Сатта Р., Малоку Е., Чжуби А., Пибири Ф., Хаджос М., Коста Е., Гуидотти А. (октябрь 2008 г.). «Никотин снижает экспрессию ДНК-метилтрансферазы 1 и метилирование промотора декарбоксилазы глутаминовой кислоты 67 в ГАМКергических интернейронах». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 105 (42): 16356–61. Дои:10.1073 / pnas.0808699105. ЧВК 2570996. PMID 18852456.

дальнейшее чтение

внешние ссылки