WikiDer > Полиморфизм генов

Gene polymorphism
Гены, контролирующие цвет волос, полиморфны.

А ген называется полиморфным, если более одного аллель занимает этот генный локус внутри населения.[1] Помимо наличия более чем одного аллеля в определенном локусе, каждый аллель также должен встречаться в популяции с частотой не менее 1%, чтобы в целом считаться полиморфным.[2]

Полиморфизм генов может встречаться в любой области генома. Большинство полиморфизмов молчащие, то есть они не изменяют функцию или экспрессию гена.[3] Виден некоторый полиморфизм. Например, у собак локус E может иметь любой из пяти различных аллелей, известных как E, Eм, Eграмм, Eчас, и e.[4] Различные комбинации этих аллелей способствуют пигментации и рисунку, наблюдаемому на шерсти собак.[5]

Полиморфный вариант гена может приводить к аномальной экспрессии или к продукции аномальной формы белка; эта аномалия может вызывать или быть связана с заболеванием. Например, полиморфный вариант гена, кодирующего фермент CYP4A11, в котором тимидин заменяет цитозин в положении нуклеотида 8590 гена кодирует белок CYP4A11, который заменяет фенилаланин серином в положении 434 аминокислоты белка.[6] Этот вариантный белок имеет пониженную активность ферментов в метаболизме. арахидоновая кислота к регулирующему кровяное давление эйкозаноид, 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота. Исследование показало, что люди, несущие этот вариант в одном или обоих генах CYP4A11, имеют повышенную частоту гипертония, ишемический Инсульт, и ишемическая болезнь сердца.[6]

В частности, гены, кодирующие Главный комплекс гистосовместимости (MHC) являются наиболее полиморфными из известных генов. Молекулы MHC участвуют в иммунной системе и взаимодействуют с Т-клетки. Есть более 800 различных аллели человека MHC гены класса I и II, и было подсчитано, что существует 200 вариантов только в локусах HLA-B HLA-DRB1.[7]

Некоторый полиморфизм может поддерживаться балансирующий выбор.

Различия между полиморфизмом гена и мутацией

Иногда используется эмпирическое правило: генетические варианты с частотой аллелей ниже 1% классифицируются как мутации а не полиморфизмы.[8] Однако, поскольку полиморфизмы могут возникать при низкой частоте аллелей, это ненадежный способ отличить новые мутации от полиморфизмов.[9]

Идентификация

Полиморфизмы можно идентифицировать в лаборатории, используя множество методов. Многие методы используют ПЦР для усиления последовательности гена. После амплификации полиморфизмы и мутации в последовательности могут быть обнаружены с помощью Секвенирование ДНК, либо непосредственно, либо после отбора вариаций таким методом, как анализ однонитевого конформационного полиморфизма.[10]

Типы

Полиморфизмом может быть любое различие последовательностей. Примеры включают:

  • Полиморфные повторяющиеся элементы. Активный сменные элементы также могут вызывать полиморфизм, вставляя себя в новые места. Например, повторяющиеся элементы Алу и СТРОКА 1 семьи вызывают полиморфизм в геноме человека.[13]
  • Микроспутники представляют собой повторы 1-6 пар оснований последовательности ДНК. Микросателлиты обычно используются в качестве молекулярных маркеров, особенно для определения взаимосвязи между аллелями.[14]

Клиническое значение

Рак легких

Полиморфизмы были обнаружены во множестве экзонов XPD. XPD относится к «группе D xeroderma pigmentosum» и участвует в механизме репарации ДНК, используемом во время репликации ДНК. XPD работает, разрезая и удаляя сегменты ДНК, которые были повреждены из-за таких вещей, как курение сигарет и вдыхание других канцерогенов окружающей среды.[15] Asp312Asn и Lys751Gln - это два общих полиморфизма XPD, которые приводят к изменению одной аминокислоты.[16] Эта вариация в аллелях Asn и Gln была связана с людьми, имеющими пониженную эффективность репарации ДНК.[17] Было проведено несколько исследований, чтобы выяснить, связана ли эта уменьшенная способность восстанавливать ДНК с повышенным риском рака легких. В этих исследованиях изучали ген XPD у пациентов с раком легких разного возраста, пола, расы и пачка лет. Исследования дали смешанные результаты, заключая, что лица, гомозиготные по аллелю Asn или гомозиготные по аллелю Gln, имели повышенный риск развития рака легких,[18] к обнаружению статистической значимости между курильщиками, имеющими какой-либо аллельный полиморфизм, и их предрасположенностью к раку легких.[19] Продолжаются исследования для определения взаимосвязи между полиморфизмом XPD и риском рака легких.

Астма

Астма - воспалительное заболевание легких, и было идентифицировано более 100 локусов, способствующих развитию и тяжести этого состояния.[20] Используя традиционный анализ сцепления, эти гены, коррелированные с астмой, можно было идентифицировать в небольших количествах с помощью Полногеномные исследования ассоциации (GWAS). Был проведен ряд исследований различных полиморфизмов генов, связанных с астмой, и того, как эти полиморфизмы взаимодействуют с окружающей средой носителя. Одним из примеров является ген CD14, который, как известно, имеет полиморфизм, связанный с повышенным количеством белка CD14, а также сниженным уровнем IgE в сыворотке.[21] Было проведено исследование с участием 624 детей, изучающих уровень их IgE в сыворотке крови, связанный с полиморфизмом CD14. Исследование показало, что уровни IgE в сыворотке крови у детей с аллелем C в гене CD14 / -260 различались в зависимости от типа аллергенов, которым они регулярно подвергались.[22] У детей, которые регулярно контактировали с домашними животными, уровень IgE в сыворотке был выше, в то время как у детей, которые регулярно контактировали с животными, уровень IgE в сыворотке был ниже.[22] Продолжение исследований взаимодействия генов с окружающей средой может привести к разработке более специализированных планов лечения, основанных на окружении человека.

Рекомендации

  1. ^ «Генетический полиморфизм - Биологический-онлайн-словарь | Биологический-онлайн-словарь».
  2. ^ «Отчет о генетическом тестировании - Глоссарий». Национальный институт исследования генома человека (NHGRI). Получено 2017-11-08.
  3. ^ Чанок, Стивен (2017-05-22). «Технологические вопросы в GWAS и последующих исследованиях» (PDF). Genome.gov.
  4. ^ "Генетика окраса шерсти собак".
  5. ^ «E-Locus (рецессивный желтый, аллель меланистической маски)». www.animalgenetics.us. Получено 2017-11-08.
  6. ^ а б Ву СС, Гупта Т., Гарсия В., Дин И, Шварцман М.Л. (2014). «20-HETE и регулирование артериального давления: клинические последствия». Кардиология в обзоре. 22 (1): 1–12. Дои:10.1097 / CRD.0b013e3182961659. ЧВК 4292790. PMID 23584425.
  7. ^ Bodmer, J. G .; Marsh, S.G.E .; Альберт, Э. Д .; Bodmer, W. F .; Bontrop, R.E .; Dupont, B .; Erlich, H.A .; Hansen, J. A .; Мах, Б. (1999-04-01). «Номенклатура факторов системы HLA, 1998». Европейский журнал иммуногенетики. 26 (2–3): 81–116. Дои:10.1046 / j.1365-2370.1999.00159.x. ISSN 1365-2370. PMID 10331156.
  8. ^ «Генетический полиморфизм и как он сохраняется из поколения в поколение».
  9. ^ Карки, Рошан; Пандья, Глубокий; Элстон, Роберт С .; Ферлини, Криштиану (15.07.2015). «Определение« мутации »и« полиморфизма »в эпоху личной геномики». BMC Medical Genomics. 8: 37. Дои:10.1186 / s12920-015-0115-z. ISSN 1755-8794. ЧВК 4502642. PMID 26173390.
  10. ^ Бык, Лаура (2013). Генетика, мутации и полиморфизмы. Landes Bioscience.
  11. ^ «Что такое однонуклеотидный полиморфизм (SNP)?».
  12. ^ Миллс Р.Э., Питтард В.С., Маллани Дж. М., Фарук У., Кризи Т.Х., Махуркар А.А., Кемеза Д.М., Страсслер Д.С., Понтинг С.П., Уэббер С., Дивайн С.Е. (2011). «Естественная генетическая изменчивость, вызванная небольшими вставками и делециями в геноме человека». Геномные исследования. 21 (6): 830–9. Дои:10.1101 / гр.115907.110. ЧВК 3106316. PMID 21460062.
  13. ^ Маллани Дж. М., Миллс Р. Э., Питтард В. С., Дивайн С. Е. (2010). «Небольшие вставки и делеции (INDEL) в геномах человека». Молекулярная генетика человека. 19 (R2): R131–6. Дои:10,1093 / hmg / ddq400. ЧВК 2953750. PMID 20858594.
  14. ^ «Разница между миниспутником и микроспутником».
  15. ^ Хоу, С.-М. (2002-04-01). «Аллели варианта XPD связаны с повышенным уровнем аддукта ароматической ДНК и риском рака легких». Канцерогенез. 23 (4): 599–603. Дои:10.1093 / carcin / 23.4.599. ISSN 0143-3334. PMID 11960912.
  16. ^ Цинь, Цинь; Чжан, Чи; Ян, Си; Чжу, Хунчэн; Ян, Байся; Цай, Цзин; Ченг, Хунъянь; Ма, Цзяньсинь; Лу, Цзин (15.11.2013). «Полиморфизм гена XPD может предсказать клинический результат химиотерапии на основе платины для пациентов с немелкоклеточным раком легкого: метаанализ 24 исследований». PLOS ONE. 8 (11): e79864. Дои:10.1371 / journal.pone.0079864. ISSN 1932-6203. ЧВК 3829883. PMID 24260311.
  17. ^ Бенхаму С., Сарасин А. (2005). "Полиморфизмы генов ERCC2 / XPD и рак легких: обзор HuGE". Американский журнал эпидемиологии. 161 (1): 1–14. Дои:10.1093 / aje / kwi018. PMID 15615908.
  18. ^ Лян, Банда; Син, Дэин; Мяо, Сяопин; Тан, Вэнь; Ю, Чуньюань; Лу, Венфу; Линь Дунсинь (10.07.2003). «Вариации последовательности гена репарации ДНК XPD и риск рака легких в китайской популяции». Международный журнал рака. 105 (5): 669–673. Дои:10.1002 / ijc.11136. ISSN 1097-0215. PMID 12740916.
  19. ^ Мисра, Р. Рита; Ратнасингхе, Думинда; Тангреа, Джозеф А; Виртамо, Ярмо; Андерсен, Марк Р; Барретт, Майкл; Тейлор, Филип Р.; Албанес, Деметриус (2003). «Полиморфизмы генов репарации ДНК XPD, XRCC1, XRCC3 и APE / ref-1, и риск рака легких среди курящих мужчин в Финляндии». Письма о раке. 191 (2): 171–178. Дои:10.1016 / s0304-3835 (02) 00638-9.
  20. ^ March ME, Sleiman PM, Hakonarson H (2013). «Генетический полиморфизм и связанная с этим предрасположенность к астме». Международный журнал общей медицины. 6: 253–65. Дои:10.2147 / IJGM.S28156. ЧВК 3636804. PMID 23637549.
  21. ^ Бальдини, М .; Lohman, I.C .; Halonen, M .; Эриксон, Р. П .; Holt, P. G .; Мартинес, Ф. Д. (май 1999 г.). «Полиморфизм * в 5'-фланкирующей области гена CD14 связан с циркулирующими уровнями растворимого CD14 и с общим сывороточным иммуноглобулином Е». Американский журнал респираторной клетки и молекулярной биологии. 20 (5): 976–983. Дои:10.1165 / ajrcmb.20.5.3494. ISSN 1044-1549. PMID 10226067.
  22. ^ а б Эдер, Вальтрауд; Климеки, Уолт; Ю, Лижи; фон Мутиус, Эрика; Ридлер, Йозеф; Браун-Фарлендер, Шарлотта; Новак, Деннис; Мартинес, Фернандо Д.; Группа исследования аллергии и эндотоксинов Alex (сентябрь 2005 г.). «Противоположные эффекты CD 14 / -260 на сывороточные уровни IgE у детей, выросших в разных условиях». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 116 (3): 601–607. Дои:10.1016 / j.jaci.2005.05.003. ISSN 0091-6749. PMID 16159630.