WikiDer > Гаплонедостаточность

Haploinsufficiency

Гаплонедостаточность в генетика описывает модель доминирующий действие гена в диплоид организмов, у которых имеется единственный экземпляр стандарта (т. н. дикого типа) аллель в локус в гетерозиготный комбинации с вариантным аллелем недостаточно для получения стандартного фенотип. Гаплонедостаточность может возникнуть из-за de novo или унаследованный мутация с потерей функции в вариантном аллеле, так что он производит мало генного продукта или не производит его совсем (часто белок). Хотя другой, стандартный аллель по-прежнему производит стандартное количество продукта, общего продукта недостаточно для получения стандартного фенотипа. Этот гетерозиготный генотип может привести к нестандартному или субстандартному, вредному и (или) болезненному фенотипу. Гаплонедостаточность - стандартное объяснение доминантных вредных аллелей.[требуется разъяснение]

В альтернативном случае гаплодостаточность, аллель потери функции ведет себя как указано выше, но единственный стандартный аллель в гетерозиготный генотип производит достаточный генный продукт для получения того же стандартного фенотипа, что и на гомозигота. Гаплодостаточность объясняет типичное преобладание «стандартного» аллеля над вариантными аллелями, где фенотипическая идентичность генотипов, гетерозиготных и гомозиготных по аллелю, определяет его как доминантный, против вариантный фенотип, продуцируемый только генотипом, гомозиготным по альтернативному аллелю, что определяет его как рецессивный.

Механизм

Гаплонедостаточность может возникать по-разному. Мутация в гене могла стереть производственное сообщение. Одна из двух копий гена может отсутствовать из-за делеции. Сообщение или белок, продуцируемый клеткой, могут быть нестабильными или разрушаться клеткой.

Гаплонедостаточный ген описывается как требующий, чтобы оба аллеля были функциональными для экспрессии дикого типа. Нельзя описать мутацию как гаплонедостаточную; вместо этого можно описать ген как гаплонедостаточный, если мутация в этом гене вызывает потерю функции и если фенотип потери функции наследуется рецессивным образом по сравнению с аллелем дикого типа.

Изменение дозировки гена, вызванное потерей функционального аллеля, также называется аллельной недостаточностью. Пример этого можно увидеть в случае Синдром Вильямса, нарушение психического развития, вызванное гаплонедостаточностью генов 7q11.23. Гаплонедостаточность вызвана вариант номера копии (CNV) 28 генов привело к делеции ~ 1,6 мб. Эти чувствительные к дозировке гены жизненно важны для человеческого языка и конструктивного познания.

Другой пример - гаплонедостаточность теломераза обратная транскриптаза что приводит к ожиданию аутосомно-доминантного врожденный дискератоз. Это редкое наследственное заболевание, характеризующееся аномальными кожными проявлениями, которое приводит к недостаточность костного мозга, легочный фиброз и повышенная предрасположенность к раку. А нулевая мутация в мотиве D домена обратной транскриптазы теломеразного белка hTERT приводит к этому фенотипу. Таким образом, дозировка теломеразы важна для поддержания пролиферации тканей.[1]

Вариант гаплонедостаточности существует для мутаций в гене PRPF31, известная причина аутосомно-доминантный пигментный ретинит. У этого гена есть два аллеля дикого типа - высокийвыразительность аллель и аллель с низкой экспрессией. Когда мутантный ген унаследован с аллелем с высокой экспрессией, фенотип заболевания отсутствует. Однако, если мутантный аллель и аллель с низкой экспрессией передаются по наследству, уровень остаточного белка падает ниже уровня, необходимого для нормального функционирования, и присутствует фенотип заболевания.[2]

Вариация числа копий (CNV) относится к различиям в количестве копий конкретной области генома. Это приводит к слишком большому или слишком малому количеству генов, чувствительных к дозировке. Геномные перестройки, то есть делеции или дупликации, вызваны механизмом неаллельная гомологичная рекомбинация (НАХР). В случае синдрома Вильямса микроделеция включает ЭЛЬ Н ген. Гемизиготность эластина отвечает за надклапанный стеноз аорты, обструкция левого желудочка оттока крови в сердце. [3] [4]

Заболевания человека, вызванные гаплонедостаточностью

К ним относятся:

Рекомендации

  1. ^ Armanios, M. et al. 2004. Гаплонедостаточность обратной транскриптазы теломеразы приводит к ожиданию врожденного аутосомно-доминантного дискератоза. Генетика. 102 (44): 15960–15964.
  2. ^ Макги Т.Л., Девото М, Отт Дж., Берсон Э.Л., Дрыджа Т.П. Доказательства того, что на пенетрантность мутаций в локусе RP11, вызывающих доминантный пигментный ретинит, влияет ген, связанный с гомологичным аллелем RP11. Am J Hum Genet. 1997 ноя; 61 (5): 1059-66
  3. ^ Ли, Дж. А. и Лупски, Дж. Р. Геномные перестройки и изменения числа копий генов как причина расстройств нервной системы. Нейрон 52, 103–121 (2006)
  4. ^ Менга, X., Люб, X., Морриск, C.A. И Китинг, М. Новый ген человека FKBP6, удаленный при синдроме Вильямса * 1. Геномика 52, 130–137 (1998)
  5. ^ <Ann Neurol. 2010 Dec;68(6):955-8.>
  • Эберт Б.Л. и др. (2008). «Идентификация RPS14 как гена 5q-синдрома с помощью РНК-интерференционного экрана». Природа 451: 335-340.
  • Гриффитс, Энтони Дж. И др. (2005). Введение в генетический анализ (8-е изд.). W.H. Фримен. ISBN 0-7167-4939-4
  • Ли, Дж. А. и Лупски, Дж. Р. Геномные перестройки и изменения числа копий генов как причина расстройств нервной системы. Нейрон 52, 103–121 (2006)
  • Менга, X., Люб, X., Морриск, C.A. И Китинг, М. Новый ген человека FKBP6, удаленный при синдроме Вильямса * 1. Геномика 52, 130–137 (1998)
  • Робинсон П.Н., Артеага-Солис Э., Бэлдок С., Коллод-Беруд Дж., Бумс П., Де Паепе А., Дитц ХК, Го Г, Хэндфорд П.А., судья Д.П. и др. (2006). «Молекулярная генетика синдрома Марфана и родственных ему заболеваний». Журнал медицинской генетики 43:769-787.