WikiDer > Правило пяти Липински - Википедия

Lipinskis rule of five - Wikipedia
«Правило пяти» перенаправляется сюда. Эмпирическое правило применительно к языку программирования C ++ 11 см. Правило пяти (программирование на C ++).

Правило пяти липинского, также известный как Правило пяти Pfizer или просто правило пяти (RO5), это практическое правило оценить склонность к наркотикам или определить, если химическое соединение с определенным фармакологический или же биологическая активность имеет химические свойства и физические свойства это сделало бы это вероятным перорально активный препарат у человека. Правило сформулировано Кристофер А. Липински в 1997 г. на основании наблюдения, что большинство пероральных препаратов относительно небольшие и умеренно липофильный молекулы.[1][2]

Правило описывает молекулярные свойства важно для наркотиков фармакокинетика в организме человека, в том числе их поглощение, распределение, метаболизм, и выделение ("ADME"). Однако это правило не предсказывает, является ли соединение фармакологически активным.

Это правило важно помнить во время открытие лекарств когда фармакологически активный ведущая структура оптимизируется поэтапно для повышения активности и селективности соединения, а также для сохранения физико-химических свойств лекарственного средства, как описано в правиле Липинского.[3] Лекарственные препараты-кандидаты, соответствующие RO5, как правило, имеют более низкий коэффициент отсева во время клинические испытания и, следовательно, имеют больше шансов выйти на рынок.[2][4]

Омепразол - популярный препарат, соответствующий правилу пяти Липински.

Компоненты правила

Правило Липинского гласит, что, как правило, перорально активный препарат имеет не более одного нарушения следующих критериев:[5]

Обратите внимание, что все числа кратны пяти, что является источником названия правила. эмпирические правила, Такие как Правила Болдуина для закрытия кольца существует множество исключений.

Варианты

В попытке улучшить предсказания склонность к наркотикам, правила породили множество расширений, например фильтр Ghose:[7]

  • Коэффициент распределения бревно п в диапазоне от -0,4 до +5,6
  • Молярная рефракция от 40 до 130
  • Молекулярная масса от 180 до 480
  • Число атомов от 20 до 70 (включая доноры водородной связи [например, OH и NH] и акцепторы водородной связи [например, Ns и Os])

Правило Вебера дополнительно ставит под сомнение предельное значение молекулярной массы 500. В площадь полярной поверхности и было обнаружено, что количество вращающихся связей позволяет лучше различать соединения, которые являются перорально активными, и те, которые не подходят для большого набора данных соединений у крысы.[8] В частности, соединения, отвечающие только двум критериям:

  • 10 или менее вращающихся связок и
  • Площадь полярной поверхности не более 140 Å.2

прогнозируется хорошая биодоступность при приеме внутрь.[8]

Свинцовый

Во время открытия лекарств липофильность и молекулярная масса часто увеличиваются, чтобы улучшить сродство и селективность кандидата в лекарство. Следовательно, во время оптимизации попаданий и лидов часто бывает трудно поддерживать схожесть с лекарственным средством (то есть соответствие RO5). Поэтому было предложено, чтобы члены библиотеки скрининга при обнаружении попаданий должны быть смещены в сторону более низкой молекулярной массы и липофильности, чтобы химикам-медикам было легче доставлять оптимизированные кандидаты для разработки лекарств, которые также подобны лекарствам. Следовательно, правило пяти было распространено на правило трех (RO3) для определения свинцовый соединения.[9]

Соединение, соответствующее правилу трех, определяется как соединение, которое имеет:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Липински К.А., Ломбардо Ф., Домини Б.В., Фини П.Дж. (март 2001 г.). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости в условиях открытия и разработки лекарств». Adv. Препарат Делив. Rev. 46 (1–3): 3–26. Дои:10.1016 / S0169-409X (00) 00129-0. PMID 11259830.
  2. ^ а б Липинский С.А. (декабрь 2004 г.). «Соединения, подобные свинцу и наркотикам: революция по правилу пяти». Открытие лекарств сегодня: технологии. 1 (4): 337–341. Дои:10.1016 / j.ddtec.2004.11.007. PMID 24981612.
  3. ^ Опреа Т.И., Дэвис А.М., Тиг С.Дж., Лисон П.Д. (2001). «Есть ли разница между свинцом и наркотиками? Историческая перспектива». J Chem Inf Comput Sci. 41 (5): 1308–15. Дои:10.1021 / ci010366a. PMID 11604031.
  4. ^ Leeson PD, Springthorpe B (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Nat Rev Drug Discov. 6 (11): 881–90. Дои:10.1038 / nrd2445. PMID 17971784.
  5. ^ Липински, Калифорния; Lombardo, F; Dominy, BW; Фини, П.Дж. (март 2001 г.). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости в условиях открытия и разработки лекарств». Расширенные обзоры доставки лекарств. 46 (1–3): 3–26. Дои:10.1016 / S0169-409X (00) 00129-0. PMID 11259830.
  6. ^ Лео А., Хэнш С., Элкинс Д. (1971). «Коэффициенты разделения и их использование». Chem Rev. 71 (6): 525–616. Дои:10.1021 / cr60274a001.
  7. ^ Гхош А.К., Вишванадан В.Н., Вендолоски Дж.Дж. (январь 1999 г.). «Основанный на знаниях подход к разработке библиотек комбинаторной или медицинской химии для открытия лекарств. 1. Качественная и количественная характеристика известных баз данных лекарств». J Comb Chem. 1 (1): 55–68. Дои:10.1021 / cc9800071. PMID 10746014.
  8. ^ а б Вебер Д.Ф., Джонсон С.Р., Ченг Х.Й., Смит Б.Р., Уорд К.В., Коппле К.Д. (июнь 2002 г.). «Молекулярные свойства, которые влияют на пероральную биодоступность кандидатов в лекарства». J. Med. Chem. 45 (12): 2615–23. CiteSeerX 10.1.1.606.5270. Дои:10.1021 / jm020017n. PMID 12036371.
  9. ^ Конгрив М., Карр Р., Мюррей С., Джоти Х. (октябрь 2003 г.). «Правило трех» для обнаружения потенциальных клиентов на основе фрагментов? ». Drug Discov. Сегодня. 8 (19): 876–7. Дои:10.1016 / S1359-6446 (03) 02831-9. PMID 14554012.

внешняя ссылка