WikiDer > Рептин

Reptin

Рептин репрессор опухолей белок который является членом АТФаз, связанных с различными клеточными активностями (AAA +) геликаза семья и регулирует KAI1.[1] Десумоилирование рептина изменяет репрессивную функцию рептина и его связь с HDAC1. Статус сумоилирования рептина модулирует инвазивную активность раковые клетки с метастатическим потенциалом. В 2010 г. сообщалось, что рептин является хорошим маркером для метастаз. Другое название рептина, RuvB-подобный 2 (RUVBL2 или RVL2), происходит от его сходства с RuvB, АТФ-зависимой геликазой, обнаруженной у бактерий.[2] Рептин высоко консервативен, его можно найти в дрожжи, дрозофила, и люди. Он представляет собой член ряда различных белковых комплексов, большинство из которых функционируют в хроматин модификация, в том числе PRC1, TIP60 / NuA4 и INO80. Следовательно, он также имеет названия INO80J, TIP48 и TIP49B.[3][4] В большинстве своих функций рептин работает в паре с очень похожим белком, понтином (RUVBL1).[2]

Структура

Рептин человека состоит из 463 аминокислот.[5] Он имеет участки АТФазы, участок связывания ДНК и участки для связывания с другими белками рептина с образованием гексамерного кольца, а также с понтином и другими белками. Гексамер рептина связан с гексамером понтина в большинстве, но не во всех комплексах, содержащих рептин. Области связывания ДНК находятся в отверстии в центре гексамерных колец, где, как и в случае с другими геликазами, ДНК может быть пропущена для разделения цепей с использованием энергии, запасенной в АТФ, связанном с доменами АТФазы белков геликазы.[6] Неизвестно, имеют ли гексамеры рептина достаточно широкое отверстие для размещения двухцепочечной ДНК; однако додекамеры рептина-понтина достаточно велики для прохождения двухцепочечной ДНК, в то время как гексамеры понтина достаточно велики только для размещения одноцепочечной ДНК.[7]

Функции

Рептин участвует в очень широком диапазоне клеточных процессов, которые могут варьироваться от вида к виду.

Функции, связанные с раком

Рептин координируется с рядом белков, которые участвуют в подавлении рака. К ним относятся Теломераза, P53, и СОВЕТ1.[2] Теломераза - это белковый комплекс с теломераза обратная транскриптаза (TERT), компонент РНК (TERC), дискерин, который связывает TERC, рептин, понтин и ряд других белков, причем как рептин, так и понтин, как было показано, являются ключевыми факторами в сборке и активности теломеразы. Теломераза является важным фактором рака, потому что она позволяет раковым клеткам бесконечно делиться, не разрезая и не разрушая их геномы, поэтому рептин в этом случае способствует развитию рака.[8]

Ингибирование p53 рептином происходит за счет связывания рептина и AGR2 к домену, образующему тетрамер р53. Примерно в половине всех типов рака человека р53 инактивирован, так как функция р53 предотвращает рак и убивает раковые клетки разными способами.[9][10] Hint1 - это белок, подавляющий опухоль, который противодействует раку, ингибируя TCF-β-катенин сложная функция. Этот комплекс усиливает транскрипция специфических генов, в том числе Wnt1 и ассоциированный с метастазами белок KAI1, и тем самым вызывает рост рака. Это достигается, когда Подсказка1 связывается с рептином, который разрушает комплекс β-катенина, подавляя транскрипцию.[11] Этот комплекс отличается от комплексов, таких как INO80 и NuA4, тем, что рептин действует против функции понтина, который способствует транскрипционной активности β-катенина.[2]

Ремонт ДНК

Рептин является компонентом как INO80, так и TIP60 / NuA4 белковые комплексы, которые функционируют в восстановление ДНК двухцепочечные разрывы. Такие перерывы могут привести к раку и другим проблемам. Исследователи обнаружили, что рептин очень важен для нескольких функций обоих этих комплексов.[12] Было показано, что комплекс INO80 напрямую участвует как в гомологичная рекомбинация и процессы соединения негомологичных концов для фиксации двухцепочечных разрывов. Кроме того, он удаляет гистоны из сломанной ДНК, чтобы обеспечить доступ к системам восстановления. Человеческий INO80 также активирует гены, которые возобновляют вилка репликации действие, когда репликационная вилка останавливается на двухцепочечном разрыве, и, вероятно, она также напрямую участвует в процессе. Было показано, что в отсутствие INO80 имеется значительно больше двухцепочечных разрывов во время репликации.[3]

Рептин является компонентом белкового комплекса NuA4, который задействует и поддерживает системы репарации двухцепочечных разрывов ДНК через ацетилирование гистонов H4 и H2A. И рептин, и понтин важны для функции ацетилирования и структурного образования комплекса NuA4.[12] Ремонт, стимулированный NuA4, осуществляется гомологичной рекомбинацией.[13]

Регулирование развития

Неправильная экспрессия генов развития, таких как Wnt, может способствовать развитию рака; однако экспрессия генов развития также жизненно важна для правильного развития. Участие рептина в регуляции пути Wnt делает его важным для многих процессов, которыми руководит Wnt. Благодаря своей роли в составе комплексов модификации хроматина, рептин помогает регулировать экспрессию генов, изменяя упаковку ДНК, которая может блокировать транскрипцию, перестраивать факторы транскрипции для активации или подавления экспрессии генов и выполнять различные другие регуляторные задачи. Роль рептина в комплексе β-катенина очень важна для регуляции транскрипции.[11]

Рептин также входит в состав поликомбина репрессивный комплекс 1 (PRC1), где он помогает регулировать белки группы поликомб (PcG). В свою очередь, белки PcG регулируют структуру хроматина, чтобы Hox гены включаются и выключаются, регулируя тем самым развитие организма. Рептин может по-разному влиять на репрессию PcG. Напр., У дрозофилы мутации рептина затронули несколько генов половых гребней с разной интенсивностью, но для определенных PRC1-ассоциированных генов половых гребней мутации рептина не имели связи с их экспрессией.[14] Обычно рептин и понтин имеют противоположные эффекты на экспрессию генов Hox и PcG.[11]

Разные функции

В дополнение к перечисленным выше функциям рептин также используется в удивительном диапазоне и ряде других клеточных активностей. В Хламидомонада Reinhardtii, было показано, что рептин является косвенным ключевым фактором в индукции жгутиковый ремонт.[15] Кроме того, рептин непосредственно участвует в данио почка реснички подвижность путем связывания с LrrC6 в комплексе для образования динеин руки в ресничках.[16] Рептин также участвует в синтезе небольших ядрышковых рибонуклеопротеидов (snoRNP), которые обрабатывают не-мессенджерные РНК.[17]

Рептин участвует в передаче сигналов апоптоза, связываясь с АТФазой p400 (SWI2 / domino), которая взаимодействует с каскадом сигналов апоптоза. Это событие происходит в белковом комплексе NuA4.[12]

Еще одна функция рептина - его взаимодействие с белок теплового шока 90 (HSP90), где он образует комплекс R2TP. Этот комплекс функционирует в основном при обработке snoRNA и сборке РНК-полимераза II (РНАП II).[17]

Рекомендации

  1. ^ Матиас, PM; Baek, SH; Бандейрас, ТМ; Датта, А; Хоури, Вашингтон; Льорка, О; Розенбаум, Дж (2015). «Белки AAA + Pontin и Reptin вступают в зрелый возраст: от понимания их базовой биологии до идентификации селективных ингибиторов». Границы молекулярных биологических наук. 2: 17. Дои:10.3389 / fmolb.2015.00017. ЧВК 4428354. PMID 25988184.
  2. ^ а б c d Вайске, Йорг; Хубер, Отмар (2005-07-15). «Белок гистидиновой триады Hint1 взаимодействует с понтином и рептином и ингибирует транскрипцию, опосредованную TCF – β-катенином». Журнал клеточной науки. 118 (14): 3117–3129. Дои:10.1242 / jcs.02437. ISSN 0021-9533. PMID 16014379.
  3. ^ а б Пак, Ын-Юнг; Hur, Shin-Kyoung; Квон, Чонбом (15.10.2010). «Ремоделирующий хроматин комплекс человека INO80 способствует репарации двухцепочечных разрывов ДНК посредством экспрессии генов Rad54B и XRCC3». Биохимический журнал. 431 (2): 179–187. Дои:10.1042 / BJ20100988. ISSN 0264-6021. PMID 20687897.
  4. ^ Кеваль, Ричард; Папен, Кристоф; Дальваи, Матье; Быстрицкий, Керстин; Гумберт, Одиллия (05.12.2014). «Олигомеризация и активность рептина и понтина модулируются посредством взаимодействия N-конца гистона H3 в хвосте». Журнал биологической химии. 289 (49): 33999–34012. Дои:10.1074 / jbc.M114.576785. ISSN 0021-9258. ЧВК 4256336. PMID 25336637.
  5. ^ «RUVBL2 - RuvB-подобный 2 - Homo sapiens (человек) - ген и белок RUVBL2». www.uniprot.org. Получено 2016-11-06.
  6. ^ Грибун, Анна; Cheung, Kevin L. Y .; Хуэн, Дженнифер; Ортега, Хоакин; Хоури, Валид А. (2007-03-07). «Дрожжевые Rvb1 и Rvb2 представляют собой АТФ-зависимые ДНК-геликазы, которые образуют гетерогексамерный комплекс». Журнал молекулярной биологии. 376 (5): 1320–1333. Дои:10.1016 / j.jmb.2007.12.049. PMID 18234224.
  7. ^ Галант, Питер (2007). «Контроль транскрипции понтином и рептином» (PDF). Тенденции в клеточной биологии. 17 (4, 187–192): 187–192. Дои:10.1016 / j.tcb.2007.02.005. PMID 17320397.
  8. ^ Venteicher, Andrew S .; Мэн, Чжаоцзин; Мейсон, Филип Дж .; Винстра, Тимоти Д .; Артанди, Стивен Э. (21 марта 2008 г.). «Идентификация АТФаз понтина и рептина как компонентов теломеразы, необходимых для сборки холофермента». Клетка. 132 (6): 945–957. Дои:10.1016 / j.cell.2008.01.019. ISSN 0092-8674. ЧВК 2291539. PMID 18358808.
  9. ^ Маслон, Магдалена М .; Хрстка, Роман; Войтесек, Борек; Хапп, Тед Р. (03.12.2010). «Дивергентная петля связывания субстрата в проонкогенном белке Anterior Gradient-2 формирует стыковочный сайт для рептина». Журнал молекулярной биологии. 404 (3): 418–438. Дои:10.1016 / j.jmb.2010.09.035. HDL:1842/6477. PMID 20888340.
  10. ^ Хили, Алан Р .; Хьюстон, Дуглас Р .; Ремнант, Люси; Юарт, Анн-Софи; Брыхтова, Вероника; Маслон, Магда М .; Меерс, Оливия; Мюллер, Петр; Крейчи, Адам (2015-04-20). «Открытие нового лиганда, который модулирует белок-белковые взаимодействия онкобелкового рептина суперсемейства AAA +». Химическая наука. 6 (5): 3109–3116. Дои:10.1039 / c4sc03885a. ISSN 2041-6539. ЧВК 5490336. PMID 28706685.
  11. ^ а б c Бауэр, Андреас; Шове, Софи (2000). «Pontin52 и Reptin52 функционируют как антагонистические регуляторы активности передачи сигналов β-катенина». Журнал EMBO. 19 (22): 6121–6130. Дои:10.1093 / emboj / 19.22.6121. ЧВК 305835. PMID 11080158.
  12. ^ а б c Розенбаум, Жан; Пэк, Сон Хи; Дутта, Аниндья; Houry, Валид А .; Хубер, Отмар; Hupp, Ted R .; Матиас, Педро М. (12 марта 2013 г.). «Появление консервативных АТФаз AAA Pontin и Reptin на сигнальном ландшафте». Научная сигнализация. 6 (266): MR1. Дои:10.1126 / scisignal.2003906. ЧВК 4201591. PMID 23482663.
  13. ^ Жаке, Карин; Фраде-Тюркотт, Амели; Аввакумов, Никита; Ламбер, Жан-Филипп; Рокес, Селин; Пандита, Радж К .; Паке, Эрик; Херст, Полина; Жинграс, Анн-Клод (05.05.2016). «Комплекс TIP60 регулирует распознавание двухвалентного хроматина 53BP1 посредством прямого связывания H4K20me и ацетилирования H2AK15». Молекулярная клетка. 62 (3): 409–421. Дои:10.1016 / j.molcel.2016.03.031. ISSN 1097-2765. ЧВК 4887106. PMID 27153538.
  14. ^ Ци, Дай; Джин, Хайнинг; Лилия, Тобиас; Маннервик, Маттиас (07.11.2016). «Рептин дрозофилы и другие компоненты комплекса TIP60 способствуют образованию тихого хроматина». Генетика. 174 (1): 241–251. Дои:10.1534 / генетика.106.059980. ISSN 0016-6731. ЧВК 1569795. PMID 16816423.
  15. ^ Штольц, Виктор; и другие. (2005). «Полногеномный транскрипционный анализ регенерации жгутиков у Chlamydomonas reinhardtii позволяет идентифицировать ортологи генов цилиарной болезни». PNAS. 102 (10): 3703–3707. Bibcode:2005ПНАС..102.3703С. Дои:10.1073 / pnas.0408358102. ЧВК 553310. PMID 15738400.
  16. ^ Чжао, Лу; Юань, Шяулоу; Цао, Инь; Каллакури, Совжанья; Ли, Юаньюань; Кишимото, Норихито; ДиБелла, Линда; Сунь, Чжаосиа (30.07.2013). «Рептин / Ruvbl2 является взаимодействующим с Lrrc6 / Seahorse, необходимым для подвижности ресничек». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 110 (31): 12697–12702. Bibcode:2013PNAS..11012697Z. Дои:10.1073 / pnas.1300968110. ISSN 0027-8424. ЧВК 3732945. PMID 23858445.
  17. ^ а б Какихара, Ёсито; Хоури, Валид А. (01.01.2012). «Комплекс R2TP: открытие и функции». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток. ААА-АТФазы: структура и функции. 1823 (1): 101–107. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2011.08.016. PMID 21925213.
  • Ким, Чон Хва; Чой, Хи Джун; Ким, Богё; Ким, Ми Хян; Ли, Джи Мин; Ким, Ик Су; Ли, Мун Хи; Чхве, Су Джун; Ким, Кеун Иль; Ким, Су-Ир; Чунг, Чин Ха; Пэк, Сон Хи (2006). «Роль сумоилирования рептинового хроматин-ремоделирующего комплекса в метастазировании рака». Природа клеточной биологии. 8 (6): 631–9. Дои:10.1038 / ncb1415. PMID 16699503.