WikiDer > Транскрипционная амплификация

Transcriptional amplification
Транскрипционная амплификация включает увеличение глобальных уровней мРНК, продуцируемых экспрессируемыми генами, и может быть либо единообразной для всех экспрессируемых генов, либо варьировать от гена к гену.

В генетика, транскрипционная амплификация это процесс, в котором общее количество информационная РНК (мРНК) молекул экспрессируемых генов увеличивается во время болезни, разработка, или в ответ на раздражители.

В подмножестве генов, экспрессируемых в данной клетке, расшифровка деятельность РНК-полимераза II приводит к продукции мРНК. Транскрипционная амплификация конкретно определяется как увеличение количества экспрессируемых мРНК на клетку. Амплификация транскрипции вызывается изменениями количества или активности белков, регулирующих транскрипцию.

Механизмы транскрипционной амплификации

Экспрессия гена регулируемый многочисленными типами белков, которые прямо или косвенно влияют на транскрипцию РНК-полимеразы II. В отличие от транскрипционного активаторы или же репрессоры которые избирательно активируют или репрессируют определенные гены, усилители транскрипции действуют глобально на набор первоначально экспрессируемых генов.

Было охарактеризовано несколько известных регуляторов транскрипционной амплификации, включая онкоген Мой с.,[1][2] то Синдром Ретта белок MECP2,[3] и белок бромодомена BET BRD4.[4] В частности, белок Myc усиливает транскрипцию, связываясь с промоутеры и усилители активных генов, где он напрямую задействует фактор элонгации транскрипции P-TEFb. Кроме того, белок BRD4 является регулятором активности Myc.

Выявление и измерение транскрипционной амплификации

Обычно используемые эксперименты по экспрессии генов исследуют экспрессию одного (КПЦР) или многие (микрочип, РНК-Seq) гены. Эти методы обычно измеряют относительные уровни мРНК и используют методы нормализации это предполагает, что только небольшое количество генов демонстрирует измененную экспрессию.[5] Вместо этого для выявления транскрипционной амплификации требуются нормализованные абсолютные измерения количества мРНК по количеству отдельных клеток или клеток.[6] Кроме того, глобальные измерения мРНК или общей мРНК на клетку также могут выявить доказательства транскрипционной амплификации.[7][8]

Клетки, в которых была усилена транскрипция, имеют дополнительные признаки, указывающие на то, что амплификация произошла. Клетки с повышенным уровнем мРНК могут быть больше, что согласуется с увеличением количества генных продуктов. Это увеличение количества генного продукта может привести к сокращению времени удвоения.

Роль в болезни

Транскрипционная амплификация связана с раком,[9][10] Синдром Ретта,[11] сердечное заболевание,[12] Синдром Дауна,[13] и клеточное старение.[14] Предполагается, что при раке управляемая Myc транскрипционная амплификация помогает опухолевым клеткам преодолевать ограничения, ограничивающие скорость роста и пролиферации.[15] Известно, что препараты, нацеленные на механизм транскрипции или процессинга мРНК, особенно эффективны против моделей опухолей, управляемых Myc,[16][17] предполагая, что подавление транскрипционной амплификации может иметь противоопухолевые эффекты. Сходным образом небольшие молекулы, нацеленные на BET bromodomain protein BRD4, который активируется во время сердечной недостаточности, могут блокировать гипертрофию сердца на моделях мышей.[18][19] При синдроме Ретта, который вызван потерей функции регулятора транскрипции MeCP2, было показано, что MeCP2 специфически усиливает транскрипцию в нейронах, а не в нейрональных предшественниках.[20] Восстановление MeCP2 обращает вспять симптомы болезни, связанные с синдромом Ретта[21][22]

Рекомендации

  1. ^ Lin, CY; Lovén, J; Рахл, ПБ; Паранал, РМ; Бердж, CB; Брэднер, Дж. Э .; Ли, Т.И.; Янг, РА (28 сентября 2012 г.). «Транскрипционная амплификация в опухолевых клетках с повышенным c-Myc». Клетка. 151 (1): 56–67. Дои:10.1016 / j.cell.2012.08.026. ЧВК 3462372. PMID 23021215.
  2. ^ Nie, Z; Обнимать; Wei, G; Cui, K; Ямане, А; Реш, Вт; Wang, R; Зеленый, DR; Тессаролло, L; Casellas, R; Чжао, К; Левенс, Д. (28 сентября 2012 г.). «c-Myc - универсальный усилитель экспрессируемых генов в лимфоцитах и ​​эмбриональных стволовых клетках». Клетка. 151 (1): 68–79. Дои:10.1016 / j.cell.2012.08.033. ЧВК 3471363. PMID 23021216.
  3. ^ Ли, У; Wang, H; Muffat, J; Cheng, AW; Орландо, Округ Колумбия; Lovén, J; Kwok, SM; Фельдман Д.А.; Батеуп, HS; Гао, Q; Hockemeyer, D; Миталипова, М; Льюис, Калифорния; Vander Heiden, MG; Сур, М; Янг, РА; Яениш, Р. (3 октября 2013 г.). «Глобальная репрессия транскрипции и трансляции в нейронах синдрома Ретта, происходящих из человеческих эмбриональных стволовых клеток». Стволовая клетка. 13 (4): 446–58. Дои:10.1016 / j.stem.2013.09.001. ЧВК 4053296. PMID 24094325.
  4. ^ Ананд, П; Браун, JD; Lin, CY; Ци, Дж; Zhang, R; Артеро, ПК; Алаити, Массачусетс; Буллард, Дж; Алазем, К; Маргулис, КБ; Каппола, ТП; Lemieux, M; Plutzky, J; Брэднер, Дж. Э .; Халдар, С.М. (1 августа 2013 г.). «Бромодомены BET опосредуют высвобождение транскрипционной паузы при сердечной недостаточности». Клетка. 154 (3): 569–82. Дои:10.1016 / j.cell.2013.07.013. ЧВК 4090947. PMID 23911322.
  5. ^ Ханна, Массачусетс; Редестиг, H; Leisse, A; Виллмитцер, Л. (июль 2008 г.). «Глобальные изменения мРНК в экспериментах с микрочипами». Природа Биотехнологии. 26 (7): 741–2. Дои:10.1038 / nbt0708-741. PMID 18612292.
  6. ^ Lovén, J; Орландо, Округ Колумбия; Сигова А.А.; Lin, CY; Рахл, ПБ; Бердж, CB; Левенс, DL; Ли, Т.И.; Янг, РА (26 октября 2012 г.). «Пересмотр глобального анализа экспрессии генов». Клетка. 151 (3): 476–82. Дои:10.1016 / j.cell.2012.10.012. ЧВК 3505597. PMID 23101621.
  7. ^ Lin, CY; Lovén, J; Рахл, ПБ; Паранал, РМ; Бердж, CB; Брэднер, Дж. Э .; Ли, Т.И.; Янг, РА (28 сентября 2012 г.). «Транскрипционная амплификация в опухолевых клетках с повышенным c-Myc». Клетка. 151 (1): 56–67. Дои:10.1016 / j.cell.2012.08.026. ЧВК 3462372. PMID 23021215.
  8. ^ Канно, Дж; Айсаки, К; Игараси, К; Nakatsu, N; Оно, А; Кодама, Y; Нагао, Т. (29 марта 2006 г.). ""На клетку «метод нормализации для измерения мРНК с помощью количественной ПЦР и микрочипов». BMC Genomics. 7: 64. Дои:10.1186/1471-2164-7-64. ЧВК 1448209. PMID 16571132.
  9. ^ Lin, CY; Lovén, J; Рахл, ПБ; Паранал, РМ; Бердж, CB; Брэднер, Дж. Э .; Ли, Т.И.; Янг, РА (28 сентября 2012 г.). «Транскрипционная амплификация в опухолевых клетках с повышенным c-Myc». Клетка. 151 (1): 56–67. Дои:10.1016 / j.cell.2012.08.026. ЧВК 3462372. PMID 23021215.
  10. ^ Nie, Z; Обнимать; Wei, G; Cui, K; Ямане, А; Реш, Вт; Wang, R; Зеленый, DR; Тессаролло, L; Casellas, R; Чжао, К; Левенс, Д. (28 сентября 2012 г.). «c-Myc - универсальный усилитель экспрессируемых генов в лимфоцитах и ​​эмбриональных стволовых клетках». Клетка. 151 (1): 68–79. Дои:10.1016 / j.cell.2012.08.033. ЧВК 3471363. PMID 23021216.
  11. ^ Ли, У; Wang, H; Muffat, J; Cheng, AW; Орландо, Округ Колумбия; Lovén, J; Kwok, SM; Фельдман Д.А.; Батеуп, HS; Гао, Q; Hockemeyer, D; Миталипова, М; Льюис, Калифорния; Vander Heiden, MG; Сур, М; Янг, РА; Яениш, Р. (3 октября 2013 г.). «Глобальная репрессия транскрипции и трансляции в нейронах синдрома Ретта, происходящих из человеческих эмбриональных стволовых клеток». Стволовая клетка. 13 (4): 446–58. Дои:10.1016 / j.stem.2013.09.001. ЧВК 4053296. PMID 24094325.
  12. ^ Ананд, П; Браун, JD; Lin, CY; Ци, Дж; Zhang, R; Артеро, ПК; Алаити, Массачусетс; Буллард, Дж; Алазем, К; Маргулис, КБ; Каппола, ТП; Lemieux, M; Plutzky, J; Брэднер, Дж. Э .; Халдар, С.М. (1 августа 2013 г.). «Бромодомены BET опосредуют высвобождение транскрипционной паузы при сердечной недостаточности». Клетка. 154 (3): 569–82. Дои:10.1016 / j.cell.2013.07.013. ЧВК 4090947. PMID 23911322.
  13. ^ Лейн, АА; Чапуй, Б; Lin, CY; Тиви, Т; Ли, Н; Таунсенд, ЕС; ван Бодегом, Д; День, ТА; Ву, Южная Каролина; Лю, H; Йода, А; Алексей, Г; Schinzel, AC; Салливан, Т.Дж.; Malinge, S; Тейлор, Дж. Э .; Stegmaier, K; Jaffe, JD; Бастин, М; te Kronnie, G; Израэли, S; Харрис, MH; Стивенсон, KE; Neuberg, D; Сильверман, LB; Саллан, ЮВ; Брэднер, Дж. Э .; Хан, туалет; Криспино, JD; Пеллман, Д; Weinstock, DM (июнь 2014 г.). «Трипликация области 21q22 способствует трансформации В-клеток за счет сверхэкспрессии HMGN1 и потери триметилирования гистона H3 Lys27». Природа Генетика. 46 (6): 618–23. Дои:10,1038 / нг.2949. ЧВК 4040006. PMID 24747640.
  14. ^ Ху, Z; Чен, К; Ся, Z; Чавес, М; Pal, S; Seol, JH; Chen, CC; Ли, Вт; Тайлер, Дж. К. (15 февраля 2014 г.). «Потеря нуклеосом приводит к глобальной активации транскрипции и нестабильности генома во время старения дрожжей». Гены и развитие. 28 (4): 396–408. Дои:10.1101 / gad.233221.113. ЧВК 3937517. PMID 24532716.
  15. ^ Руджеро, Д. (1 декабря 2009 г.). «Роль Myc-индуцированного синтеза белка при раке». Исследования рака. 69 (23): 8839–43. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-09-1970. ЧВК 2880919. PMID 19934336.
  16. ^ Christensen, CL; Квятковски, N; Abraham, BJ; Карретеро, Дж; Аль-Шахрур, Ф; Чжан, Т; Чипумуро, Э; Хертер-Спри, GS; Акбай Э.А.; Альтабеф, А; Чжан, Дж; Шимамура, Т; Капеллетти, М; Reibel, JB; Кавано, JD; Gao, P; Лю, Y; Michaelsen, SR; Поульсен, HS; Ареф, АР; Барби, округ Колумбия; Брэднер, Дж. Э .; Джордж, RE; Серый, NS; Янг, РА; Вонг, KK (8 декабря 2014 г.). «Противодействие транскрипционной зависимости при мелкоклеточном раке легкого с помощью ковалентного ингибитора CDK7». Раковая клетка. 26 (6): 909–22. Дои:10.1016 / j.ccell.2014.10.019. ЧВК 4261156. PMID 25490451.
  17. ^ Hsu, TY; Саймон, Л. М.; Нил, штат Нью-Джерси; Marcotte, R; Sayad, A; Bland, CS; Echeverria, GV; Вс, т; Курли, SJ; Тяги, S; Карлин, KL; Домингес-Виданья, Р. Хартман, JD; Ренвик, А; Скорсоне, К; Бернарди, Р.Дж.; Скиннер, SO; Джайн, А; Орельяна, М; Лагисетти, К; Голдинг, I; Юнг, SY; Нейлсон, младший; Чжан, XH; Купер, TA; Уэбб, TR; Neel, BG; Шоу, Калифорния; Вестбрук, TF (17 сентября 2015 г.). «Сплайсосома - это терапевтическая уязвимость при раке, вызванном MYC». Природа. 525 (7569): 384–8. Дои:10.1038 / природа14985. ЧВК 4831063. PMID 26331541.
  18. ^ Ананд, П; Браун, JD; Lin, CY; Ци, Дж; Zhang, R; Артеро, ПК; Алаити, Массачусетс; Буллард, Дж; Алазем, К; Маргулис, КБ; Каппола, ТП; Lemieux, M; Plutzky, J; Брэднер, Дж. Э .; Халдар С.М. (1 августа 2013 г.). «Бромодомены BET опосредуют высвобождение транскрипционной паузы при сердечной недостаточности». Клетка. 154 (3): 569–82. Дои:10.1016 / j.cell.2013.07.013. ЧВК 4090947. PMID 23911322.
  19. ^ Страттон, MS; Lin, CY; Ананд, П; Татман, PD; Фергюсон, Б.С.; Wickers, ST; Амбардекар, А.В. Сухаров, ЦК; Брэднер, Дж. Э .; Халдар, С.М.; McKinsey, TA (2 августа 2016 г.). «Сигнально-зависимое рекрутирование BRD4 в суперэнхансеры кардиомиоцитов подавляется микроРНК». Отчеты по ячейкам. 16 (5): 1366–78. Дои:10.1016 / j.celrep.2016.06.074. ЧВК 4972677. PMID 27425608.
  20. ^ Ли, У; Wang, H; Muffat, J; Cheng, AW; Орландо, Округ Колумбия; Lovén, J; Kwok, SM; Фельдман Д.А.; Батеуп, HS; Гао, Q; Hockemeyer, D; Миталипова, М; Льюис, Калифорния; Vander Heiden, MG; Сур, М; Янг, РА; Яениш, Р. (3 октября 2013 г.). «Глобальная репрессия транскрипции и трансляции в нейронах синдрома Ретта, происходящих из человеческих эмбриональных стволовых клеток». Стволовая клетка. 13 (4): 446–58. Дои:10.1016 / j.stem.2013.09.001. ЧВК 4053296. PMID 24094325.
  21. ^ Luikenhuis, S; Джакометти, Э; Борода, CF; Яениш, Р. (20 апреля 2004 г.). «Экспрессия MeCP2 в постмитотических нейронах спасает синдром Ретта у мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (16): 6033–8. Дои:10.1073 / pnas.0401626101. ЧВК 395918. PMID 15069197.
  22. ^ Гарг, СК; Lioy, DT; Cheval, H; McGann, JC; Bissonnette, JM; Мурта, MJ; Foust, KD; Каспар, Б.К .; Птица, А; Мандель, Г. (21 августа 2013 г.). «Системная доставка MeCP2 устраняет поведенческий и клеточный дефицит у самок мышей с синдромом Ретта». Журнал неврологии. 33 (34): 13612–20. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.1854-13.2013. ЧВК 3755711. PMID 23966684.