WikiDer > Белок контроля комплемента

Complement control protein

Белок контроля комплемента находятся белки которые взаимодействуют с компонентами система комплемента.

В система комплемента жестко регулируется сетью белков, известных как «регуляторы активации комплемента (RCA)», которые помогают различать клетки-мишени как «собственные» или «чужие». Подмножество белков этого семейства, белки контроля комплемента (CCP), характеризуются доменами консервативных повторов, которые напрямую взаимодействуют с компонентами системы комплемента.[1] Эти «суши» домены использовались для идентификации других предполагаемых членов семейства CCP. Есть много других белков RCA, которые не попадают в это семейство.

Большинство КПК предотвращают активацию системы комплемента на поверхности клеток-хозяев и защищают ткани-хозяева от повреждений, вызванных аутоиммунитетом. По этой причине эти белки играют важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний и рака.[2]

Члены

Большинство хорошо изученных белков этого семейства можно разделить на два класса:

Регуляторы комплемента, связанные с мембраной

  • Белок мембранного кофактора, MCP (CD46)
  • Фактор ускорения распада, DAF (CD55)
  • Протектин (CD59)
  • Комплемент C3b / C4b Рецептор 1, CR1 (CD35)
  • Регулятор комплемента суперсемейства иммуноглобулинов, CRIg

Растворимые регуляторы комплемента

Были идентифицированы другие белки с характерными доменами CCP, включая членов семейства белков, содержащих домен суши (SUSD), и семейства белков CUB и множественных доменов суши (CSMD) человека.[3]

Механизмы защиты

Каждый клетка в организме человека защищен одним или несколькими ассоциированными с мембранами белками RCA, CR1, DAF или MCP. Фактор H и C4BP циркулируют в плазма и привлекаются к самоповерхностям через связывание с специфическими для хозяина полисахариды такой как гликозаминогликаны.[4]

Большинство ЦКА функционируют, предотвращая активность конвертазы. Конвертасы, в частности C3 конвертирует C3b.Bb и C4b.2a - это ферменты, которые управляют активацией комплемента путем активации C3b, центральный компонент системы комплемента. Некоторые CCP, такие как CD46, привлекают другие RCA для протеолитической инактивации развивающихся конвертаз. CD55 и другие КПК способствуют быстрой диссоциации активных ферментов. Другие CCP предотвращают активность концевых эффекторов системы комплемента, например, CD59 блокирует олигомеризацию пептида C9 комплемента, останавливая образование Мембранный атакующий комплекс (MAC).[5]

Например, C3b.Bb - важная конвертаза, которая является частью альтернативный путь, и он образуется при фактор B связывает C3b и впоследствии расщепляется. Чтобы этого не произошло, фактор H конкурирует с фактором B за связывание C3b; если это удается, то конвертаза не формируется. Фактор H может гораздо легче связывать C3b в присутствии сиаловая кислота, который входит в состав большинства клеток человеческого тела; наоборот, в отсутствие сиаловой кислоты фактор B может легче связывать C3b. Это означает, что если C3b связан с «собственной» клеткой, присутствие сиаловой кислоты и связывание фактора H будет препятствовать активации каскада комплемента; если C3b связан с бактерией, фактор B свяжется, и каскад будет запущен как обычно. Этот механизм иммунной регуляции с использованием фактора H используется несколькими бактериальными патогенами.[6]

Структура

Белки RCA обычно обладают доменами CCP, также называемыми Sushi-доменами или короткими консенсусными повторами (SCR). Такие бета-сэндвичевые домены содержат около 60 аминокислота остатков, каждый с 4 консервативными цистеины расположены в двух консервированных дисульфидные связи (окисленный по типу abab), и консервированный триптофан, но в остальном последовательность может сильно различаться. Недавно было продемонстрировано, что порядок, пространственные отношения и структура этих доменов важны для определения функции.[7]

Первой определенной структурой CCP была структура решения 16-го модуля фактора H (pdb: 1hcc).[8] С тех пор другие домены CCP были решены либо ЯМР-спектроскопия (также релаксационные исследования, например, модуль 2 и 3 из CD55 (pdb: 1nwv))[9] или по дифракция рентгеновских лучей (также с совместно кристаллизованным партнером, например CR2 ​​CCP модули в комплексе с C3d (pdb: 1ghq)).[10]

Клиническое значение

Комплемент участвует во многих заболеваниях, связанных с воспалением и аутоиммунитетом.[11] Усилия по разработке терапевтических средств, нацеленных на взаимодействие между сетью RCA, CCP и компонентами системы комплемента, привели к разработке успешных лекарств, включая Экулизумаб.

Существует два основных механизма, посредством которых дисфункция комплемента может способствовать повреждению тканей:[12]

  1. Снижение защиты тканей хозяина от активации комплемента из-за отсутствия или недостаточной функции CCP
  2. Истощение CRA из-за воздействия клеток-хозяев, которые активируют комплемент (либо путем прямого повреждения, либо дисфункции), или длительной атаки потенциального патогена, например, во время сепсиса

Важность регуляции комплемента для хорошего здоровья подчеркивается недавними исследованиями, которые, по-видимому, подразумевают, что люди, несущие точечные мутации или же однонуклеотидный полиморфизм в своих генах фактора H могут быть более восприимчивыми к заболеваниям, включая атипичный гемолитико-уремический синдром,[13] болезни плотных отложений (или мембранопролиферативный гломрулонефрит 2 типа) и - в первую очередь из-за его распространенности среди пожилых людей - возрастные дегенерация желтого пятна.[14] Трансгенный свиньи, которые экспрессируют факторы регуляции комплемента, однажды могут быть полезны для ксенотрансплантация.

Белки контроля комплемента также играют роль в злокачественная опухоль. Белки комплемента защищают от злокачественных клеток - как путем прямой атаки комплемента, так и за счет инициации Комплемент-зависимая цитотоксичность, который взаимодействует с конкретными моноклональное антитело терапии. Однако было показано, что некоторые злокачественные клетки имеют повышенную экспрессию мембраносвязанных белков контроля комплемента, особенно CD46, DAF и CD59.[15] Этот механизм позволяет некоторым опухолям избегать действия комплемента.

КПК широко используются патогенными микробами.[16] Neisseria gonorhoeae и Neisseria meningitidis, бактерии, ответственные за гонорею и менингит, имеют много хорошо изученных стратегий уклонения с участием CCP, включая связывание растворимых регуляторов, таких как фактор H и C4bp. Многие вирусы, такие как Вакцина включить имитацию ЦКА в их оболочку с целью уклонения от системы комплемента. Еще другие микробы, такие как вирус кори использовать КПК в качестве рецепторов для проникновения в клетки во время инфекции. Каждая из этих стратегий может обеспечивать цели для разработки вакцин, как в случае N. meningitidis.

Определенные формы шизофрения характеризуются лежащим в основе биологическим механизмом чрезмерного синаптическая обрезка, опосредованный дисрегулируемым система комплемента в мозгу.[17] Соответственно, генетические варианты специфического для мозга ингибитора комплемента, CSMD1, связаны с риском развития шизофрении.[18] [19]

Источники

  1. ^ McLure CA, Dawkins RL, Williamson JF, Davies RA, Berry J, Natalie LJ и др. (Август 2004 г.). «Аминокислотные паттерны в коротких консенсусных повторах определяют консервативные дупликоны, общие для генов комплекса RCA». Журнал молекулярной эволюции. 59 (2): 143–57. Bibcode:2004JMolE..59..143M. Дои:10.1007 / s00239-004-2609-8. PMID 15486690. S2CID 25038346.
  2. ^ Пэнгберн М.К., Феррейра В.П., Кортес С. (декабрь 2008 г.). «Дискриминация хозяина и патогенов системой комплемента». Вакцина. 26 Дополнение 8: I15-21. Дои:10.1016 / j.vaccine.2008.11.023. ЧВК 2673523. PMID 19388159.
  3. ^ Джалели С., Гунгор Б., Блом А.М. (октябрь 2018 г.). «Новые потенциальные ингибиторы системы комплемента и их роли в регуляции комплемента и за ее пределами». Молекулярная иммунология. Спецвыпуск: Международный семинар по комплементам 2018. 102: 73–83. Дои:10.1016 / j.molimm.2018.05.023. PMID 30217334.
  4. ^ Лэнгфорд-Смит, Дэй А.Дж., Епископ П.Н., Кларк С.Дж. (02.02.2015). «Дополнение Сахарного кодекса: роль ГАГ и сиаловой кислоты в регулировании комплемента». Границы иммунологии. 6: 25. Дои:10.3389 / fimmu.2015.00025. ЧВК 4313701. PMID 25699044.
  5. ^ Ципфель П.Ф., Скерка С. (октябрь 2009 г.). «Регуляторы комплемента и ингибирующие белки». Обзоры природы. Иммунология. 9 (10): 729–40. Дои:10.1038 / nri2620. PMID 19730437. S2CID 1723316.
  6. ^ Йози М (18.05.2017). «Белки семейства фактора H при уклонении от комплемента микроорганизмов». Границы иммунологии. 8: 571. Дои:10.3389 / fimmu.2017.00571. ЧВК 5435753. PMID 28572805.
  7. ^ Оджа Х., Гош П., Сингх Панвар Х., Шенде Р., Гондане А., Манде С. К., Саху А. (декабрь 2019 г.). «Пространственно консервативные мотивы в доменах белков контроля комплемента определяют функциональность в регуляторах белков семейства активации комплемента». Биология коммуникации. 2 (1): 290. Дои:10.1038 / с42003-019-0529-9. ЧВК 6683126. PMID 31396570.
  8. ^ Норман Д. Г., Барлоу П. Н., Барон М., Дэй А. Дж., Сим Р. Б., Кэмпбелл И. Д. (июнь 1991 г.). «Трехмерная структура белкового модуля контроля комплемента в растворе». Журнал молекулярной биологии. 219 (4): 717–25. Дои:10.1016 / 0022-2836 (91) 90666-т. PMID 1829116.
  9. ^ Ухринова С., Лин Ф, Болл Г., Бромек К., Ухрин Д., Медоф М.Э., Барлоу П.Н. (апрель 2003 г.). «Структура решения функционально активного фрагмента ускоряющего распад фактора». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (8): 4718–23. Bibcode:2003ПНАС..100.4718У. Дои:10.1073 / pnas.0730844100. ЧВК 153622. PMID 12672958.
  10. ^ Szakonyi G, Guthridge JM, Li D, Young K, Holers VM, Chen XS (июнь 2001 г.). «Структура рецептора комплемента 2 в комплексе с его лигандом C3d». Наука. 292 (5522): 1725–8. Bibcode:2001Sci ... 292.1725S. Дои:10.1126 / science.1059118. PMID 11387479. S2CID 45893794.
  11. ^ Вонг Е.К., Кавана Д. (январь 2018 г.). «Заболевания нарушения регуляции комплемента - обзор». Семинары по иммунопатологии. 40 (1): 49–64. Дои:10.1007 / s00281-017-0663-8. ЧВК 5794843. PMID 29327071.
  12. ^ Пэнгберн М.К., Феррейра В.П., Кортес С. (декабрь 2008 г.). «Дискриминация хозяина и патогенов системой комплемента». Вакцина. 26 Дополнение 8: I15-21. Дои:10.1016 / j.vaccine.2008.11.023. ЧВК 2673523. PMID 19388159.
  13. ^ Buddles MR, Donne RL, Richards A, Goodship J, Goodship TH (май 2000 г.). «Мутация гена фактора комплемента H, связанная с аутосомно-рецессивным атипичным гемолитико-уремическим синдромом». Американский журнал генетики человека. 66 (5): 1721–2. Дои:10.1086/302877. ЧВК 1378030. PMID 10762557.
  14. ^ Hageman GS, Anderson DH, Johnson LV, Hancox LS, Taiber AJ, Hardisty LI и др. (Май 2005 г.). «Общий гаплотип фактора H гена, регулирующего комплемент (HF1 / CFH), предрасполагает людей к возрастной дегенерации желтого пятна». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (20): 7227–32. Дои:10.1073 / pnas.0501536102. ЧВК 1088171. PMID 15870199.
  15. ^ Риклин Д., Хаджишенгаллис Дж., Ян К., Ламбрис Дж. Д. (сентябрь 2010 г.). «Дополнение: ключевая система иммунного надзора и гомеостаза». Иммунология природы. 11 (9): 785–97. Дои:10.1038 / ni.1923. ЧВК 2924908. PMID 20720586.
  16. ^ Ципфель П.Ф., Халльстрём Т., Рисбек К. (декабрь 2013 г.). «Контроль за дополнением человека и уклонение от него со стороны патогенных микробов - изменение баланса». Молекулярная иммунология. 14-е Европейское совещание по комплементу при заболеваниях человека, Йена, 17–21 августа 2013 г. 56 (3): 152–60. Дои:10.1016 / j.molimm.2013.05.222. PMID 23810413.
  17. ^ Баум, Мэтью Л. (2018-09-16). "Связанный с шизофренией ген, CSMD1, кодирует специфический для мозга ингибитор комплемента". Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  18. ^ Лю И, Фу Х, Тан З, Ли Ц, Сю И, Чжан Ф и др. (Апрель 2019). «Измененная экспрессия гена CSMD1 в периферической крови больных шизофренией». BMC Psychiatry. 19 (1): 113. Дои:10.1186 / s12888-019-2089-4. ЧВК 6466712. PMID 30987620.
  19. ^ Ховик Б., Ле Хеллард С., Ритчел М., Либек Х., Джурович С., Маттейзен М. и др. (Июль 2011 г.). «Гены CSMD1 и CSMD2, связанные с контролем комплемента, связаны с шизофренией». Биологическая психиатрия. 70 (1): 35–42. Дои:10.1016 / j.biopsych.2011.01.030. PMID 21439553. S2CID 26368229.

дальнейшее чтение

  • Киркитадзе М.Д., Барлоу П.Н. (апрель 2001 г.). «Структура и гибкость многодоменных белков, регулирующих активацию комплемента». Иммунологические обзоры. 180 (1): 146–61. Дои:10.1034 / j.1600-065X.2001.1800113.x. PMID 11414356.

внешняя ссылка