WikiDer > Эпигенетические эффекты курения

Epigenetic effects of smoking

Курение сигарет было установлено, что влияет на глобальные эпигенетический регуляция транскрипции в типах тканей. Исследования показали различия в эпигенетических маркерах, таких как Метилирование ДНК, модификации гистонов и miRNA выражение между курильщиками и некурящими. Подобные различия существуют и у детей, матери которых курили во время беременности. Считается, что эти эпигенетические эффекты связаны со многими негативными последствиями для здоровья, связанными с курением.

Воздействие на здоровье

Хорошо известно, что курение сигарет имеет ряд негативных последствий для здоровья, включая повышенный риск рак, сердечно-сосудистые заболевания, и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).[1] Дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию сигаретного дыма, демонстрируют повышенный риск ограничение роста плода, синдром внезапной детской смерти, и аддиктивное поведение в более позднем возрасте, а также множество других вторичных последствий для здоровья. Считается, что эпигенетические изменения, возникающие в результате курения сигарет или воздействия сигаретного дыма, играют роль в развитии этих состояний.

Эпигенетические модификации генома, в том числе модификации гистонов, Метилирование ДНК, а модуляция РНКи, являются основными эпигенетическими событиями, используемыми для модуляции экспрессии генов. Когда эпигеном организма изменяется под воздействием окружающей среды, например, курением, соответственно изменяется и экспрессия генов. Изменения в регуляции критических генов могут иметь катастрофические последствия для здоровья и качества жизни. Неправильная экспрессия генов - один из отличительных признаков рак, но также встречается при ряде заболеваний и расстройств.

Механизмы изменения метилирования ДНК

Одним из наиболее ярких и хорошо изученных эпигенетических последствий сигаретного дыма является измененное метилирование ДНК. Сигаретный дым действует посредством ряда механизмов, главным из которых является индуцированное дымом повреждение ДНК и изменение уровней экспрессии белков, участвующих в метилировании ДНК и регуляции транскрипции.

Повреждение ДНК

Химические вещества в дыме могут повредить ДНК, что впоследствии приведет к изменению метилирования ДНК в процессе восстановления. Повреждение обычно проявляется в виде двухцепочечных разрывов, связанных с канцерогенами, такими как мышьяк, хром, формальдегид, полициклические ароматические углеводороды, и нитрозамины которые содержатся в сигаретном дыме. DNMT1 это фермент, участвующий в поддержании меток метилирования ДНК. DNMT1 рекрутируется в ДНК во время ее репликации или во время репарации ДНК. По мере синтеза новой цепи ДНК неметилированные цитозины включаются в последовательность. Это приводит к полуметилированной ДНК, где более старая метилированная цепь связана с более молодой неметилированной.

DNMT1 представляет собой фермент, который распознает и корректирует гемиметилирование путем переноса соответствующих метильных групп на вновь синтезированную цепь. Как и все биологические процессы, коррекция гемиметилирования на основе DNMT1 не идеальна. Ошибки при коррекции гемиметилирования могут возникать, и они с большей вероятностью появятся, чем больше реплицируется или восстанавливается последовательность ДНК. Это усугубляется тем фактом, что сигаретный дым ухудшает выражение и активность DNMT1. Конечным результатом является снижение способности организма поддерживать правильные паттерны метилирования, что приводит к неправильной экспрессии генов.

Влияние на белки метилирования ДНК

Воздействие сигаретного дыма влияет на белки, участвующие в Метилирование ДНК. Эти эффекты возникают либо из-за гипоксии, вызванной сигаретным дымом, либо из-за химических последствий никотин. Вдыхание сигаретного дыма увеличивает уровень в крови монооксид углерода что отрицательно влияет на оксигенацию всего тела, что приводит к гипоксии.[1] Одним из ответов на гипоксию является усиление синтеза основного донора метила. S-аденозилметионин. Повышенная регуляция этого донора метила за счет повышенной экспрессии метионинаденозилтрансферазы 2A приводит к усилению метилирования ДНК, что может привести к понижающей регуляции генов-мишеней. Никотин в сигаретном дыме связывается с никотиновые рецепторы ацетилхолина.[1]

Это связывание приводит к увеличению уровня кальция, который, в свою очередь, может активировать белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB) фактор транскрипции. Наиболее поразительным последующим эффектом активации этого фактора транскрипции является подавление регуляции DNMT1 ген, в промоторе которого есть элемент ответа цАМФ. Это понижающее регулирование DNMT1 может иметь серьезные последствия для метилирования ДНК, а именно неспособность поддерживать нормальный паттерн метилирования во время репликации и восстановления ДНК. Усиление DNMT3b также было показано, что это происходит в результате воздействия сигарет.[2]

DNMT3b считается критически важным для метилирования de novo или образования новых меток метилирования на ДНК. Это усиленное выражение DNMT3b и метионин аденозилтрансфераза 2А, взятые вместе с подавлением DNMT1, приводит к множеству непредвиденных эпигенетических последствий.

Воздействие на факторы транскрипции

Sp1, фактор транскрипции, который играет решающую роль в раннем развитии, экспрессируется с большей скоростью в эпителиальных клетках легких в присутствии конденсата сигаретного дыма.[1] Это важно, потому что Sp1 связывается с GC-богатыми промоторными областями, которые предотвращают метилирование этих областей во время эмбрионального развития. Повышенная экспрессия Sp1 может привести к глобальному снижению метилирования ДНК, что приведет к ряду последующих последствий для здоровья развивающихся эмбрионов, подвергшихся воздействию сигаретного дыма матери.

Последствия измененного метилирования ДНК

Независимо от механизма, у курильщиков и некурящих наблюдаются несколько известных различий в метилировании ДНК. Наблюдается общее среднее снижение метилирования ДНК, что приводит к увеличению экспрессии ряда генов. Несколько генов, которые, как известно, подвержены дифференциальному метилированию: CYP1A1 ксенобиотический ответный элемент, AHRR, и F2RL3. CYP1A1 имеет решающее значение для детоксикации канцерогенов и, как было установлено, гипометилирован у часто курильщиков. AHRR и F2RL3 аналогично гипометилированы у курильщиков.[1]

AHRR как известно, ингибирует рецептор арилуглеводородов, который важен для метаболизма вредных химических веществ. Результирующее увеличение AHRR экспрессия может привести к снижению способности организма расщеплять канцерогены, повышая риск рака. F2RL3 как известно, участвует в свертывании крови и воспалительной реакции.[1] Влияние на регулирование F2RL3 в частности, может быть связь между эпигенетическими изменениями в результате курения и повышенным риском сердечных заболеваний. Также наблюдались временные изменения метилирования повторов D4Z4 и NBL2, которые являются известными факторами канцерогенеза.[2]

Хотя курение приводит к общему снижению метилирования ДНК, некоторые критические гены становятся гиперметилированными. Два из наиболее примечательных из этих генов: p16 и p53. Эти гены имеют решающее значение для регуляции клеточного цикла и, как было показано, имеют более высокий уровень метилирования у курильщиков, чем у некурящих.[3] Последующая потеря функции этих генов может потенциально привести к нарушению регуляции клеточного цикла, при котором клетки способны обходить сигналы, препятствующие нормальному росту. В конечном итоге неконтролируемые клеточные деления и неспособность правильно регулировать клеточный цикл приводят к раку.

Известно, что плод, подвергшийся воздействию сигаретного дыма в утробе матери, имеет некоторые явные эпигенетические отличия от когорт бездымных. Было обнаружено, что CYP1A1 гипометилирован в плаценте плодов, подвергшихся пренатальному воздействию сигаретного дыма, вместе с мобильным элементом AluYB8.[4] Метилирование мобильных элементов - один из основных способов предотвращения их репликации или перемещения в геноме. Подобным образом наблюдается гипометилирование в ряде Элементы Alu приводит к общему снижению стабильности генома и увеличению риска рака из-за мутации в результате случайной вставки мобильных элементов.[2]

Поразительно, BDNF кажется гиперметилированным у детей, подвергавшихся курению до рождения. BDNF имеет решающее значение для формирования долговременной памяти и содержания нейронов. Подавление BDNF также было связано с клинической депрессией.[4] В целом эпигентные последствия пренатального воздействия сигаретного дыма приводят к усилению метаболического стресса, снижению стабильности генома, повышенному риску мутации и изменению развития мозга.

Влияние на модификации гистонов

Модификации гистонов - еще один эпигенетический феномен, на который, как известно, влияет курение. Сигаретный дым меняется во всем мире. модификации гистонов рядом с промоторными областями провоспалительных генов, в основном за счет общего увеличения ацетилирования.[3][5] Сигаретный дым может изменять ацетилирование гистонов несколькими путями. Главный из них - деградация HDAC2, тем самым предотвращая удаление меток ацетилирования в пораженных клетках. Разложение этого фермента происходит в результате фосфорилирования и последующего убиквитинирования, вызванного сигаретным дымом.[3]

На моделях крыс и мышей наблюдали, что сигаретный дым увеличивает ацетилирование лизина 9 на гистоне H3 (H3K9), лизина 12 на гистоне H4 (H4K12) и фосфорилирование серина 10 на гистоне H3 (H3S10). Эти отметки связаны с увеличением экспрессии генов и предотвращают накопление репрессивных модификации гистонов. Механически повышенная частота этих меток, особенно модификаций гистона H3, связана с активацией ИКК-α который непосредственно фосфорилирует гистон H3 в результате воздействия сигаретного дыма. Считается, что это увеличение ацетилирования гистонов H3 и H4 в макрофаги в альвеола потенциально может привести к развитию ХОБЛ.

Воздействие на miRNA

МикроРНК, или miRNA, как известно, являются основными эпигенетическими регуляторами экспрессии генов у людей. Эти РНК представляют собой короткие молекулы, которые связываются с мРНК посредством комплементарного спаривания оснований. Это связывание влияет на экспрессию белков, кодируемых этими мРНК либо путем индуцирования расщепления мРНК, дестабилизирующий молекулу или ограничивающий эффективность ее трансляции. В отличие от различий в метилировании ДНК, изменения активности miRNA, вызванные сигаретным дымом, в значительной степени неизвестны.[1] Данные первичных исследований показывают, что сигаретный дым способствует нарушению регуляции ряда микроРНК. Одно из таких исследований показало, что сигаретный дым подавляет активность miR-16, miR-21 и miR-146a в плаценте.[6]

Предполагается, что подавление miR-16 ингибирует апоптоз за счет последующей активации BCL2L2 и EDA, оба из которых способствуют передаче антиапоптотических сигналов. Предполагается, что подавление активности miR-146a влияет на экспрессию TRAF6, который имеет ряд побочных эффектов, включая регуляцию воспалительных реакций и передачу антиапоптотических сигналов. В целом нарушение регуляции этих miRNA может привести к нарушению регуляции нормальной клеточной гибели, клеточного цикла и иммунных реакций, все из которых имеют негативные последствия для здоровья и потенциально могут привести к раковым опухолям и неправильному формированию плаценты.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм Ли К.В., Паусова З. (2013). «Курение сигарет и метилирование ДНК». Границы генетики. 4: 132. Дои:10.3389 / fgene.2013.00132. ЧВК 3713237. PMID 23882278.
  2. ^ а б c Ловинский-Дезир С., Миллер Р.Л. (июнь 2012 г.). «Эпигенетика, астма и аллергические заболевания: обзор последних достижений». Текущие отчеты об аллергии и астме. 12 (3): 211–20. Дои:10.1007 / s11882-012-0257-4. ЧВК 3358775. PMID 22451193.
  3. ^ а б c Таликка М., Сьерро Н., Иванов Н.В., Чаудхари Н., Пек М.Дж., Хунг Дж., Коггинс ЧР, Пайтч М.С. (ноябрь 2012 г.). «Геномное влияние сигаретного дыма в применении к трем заболеваниям, связанным с курением». Критические обзоры в токсикологии. 42 (10): 877–89. Дои:10.3109/10408444.2012.725244. ЧВК 3491444. PMID 22989067.
  4. ^ а б Кнопик В.С., Маккани М.А., Франкацио С., Макгири Дж. Э. (ноябрь 2012 г.). «Эпигенетика курения матери во время беременности и влияние на развитие ребенка». Развитие и психопатология. 24 (4): 1377–90. Дои:10.1017 / S0954579412000776. ЧВК 3581096. PMID 23062304.
  5. ^ Ян С.Р., Вальво С., Яо Х., Коде А., Раджендрасожан С., Эдирисингхе И., Кайто С., Аденуга Д., Генри Р., Фромм Г., Маггирвар С., Ли Д. Д., Балджер М., Рахман И. (июнь 2008 г.). «IKK альфа вызывает модификацию хроматина на провоспалительных генах сигаретным дымом в легких мыши». Американский журнал респираторной клетки и молекулярной биологии. 38 (6): 689–98. Дои:10.1165 / rcmb.2007-0379OC. ЧВК 2396248. PMID 18239189.
  6. ^ Maccani MA, Avissar-Whiting M, Banister CE, McGonnigal B, Padbury JF, Marsit CJ (октябрь 2010 г.). «Курение матери во время беременности связано с подавлением активности miR-16, miR-21 и miR-146a в плаценте». Эпигенетика. 5 (7): 583–9. Дои:10.4161 / epi.5.7.12762. ЧВК 2974801. PMID 20647767.