WikiDer > Nitrosamin

Nitrosamine
Strukturformel eines Nitrosamins.

Nitrosamine oder N-Nitrosoverbindungen sind eine Klasse von organische Verbindungen mit der allgemeinen Formel R1R2N-NEIN. Unter bestimmten Umständen (saure Umgebung, hohe Temperatur) können diese Verbindungen Nitrit und Amine werden gebildet. Die meisten Mitglieder dieser chemischen Familie haben a krebserregend Operation.[1]

Aufgrund ihres hohen kanzerogenen Potenzials und ihres häufigen Auftretens sind Nitrosamine die am besten untersuchte Klasse chemischer Karzinogene.

Geschichte

Entdeckung

Nitrosamine wurden erstmals vor über hundert Jahren in der Literatur beschrieben.[Quelle?] Nach einer 1956 erschienenen Veröffentlichung der beiden britischen Wissenschaftler John Barnes und Peter Magee über die Entstehung von Lebertumoren nach Exposition gegenüber Dimethylnitrosamin begann mit der Untersuchung der Karzinogenität von N-Nitroso-Verbindungen.[2] Mehr als 90 % der rund 300 getesteten Verbindungen erwiesen sich bei verschiedenen Versuchstieren als krebserregend.[1]

In den 1970er und 1980er Jahren ermöglichte die Entwicklung zuverlässiger Analysemethoden die Bestimmung des Nitrosamingehalts in Lebensmitteln und Getränken. Trotz der Tatsache, dass Vorfälle mit Dimethylnitrosamin Bei Fischmehl (Anfang der 1970er Jahre) und hohen Konzentrationen von Nitrosaminen in Pökelfleisch (Ende der 1970er Jahre) zeigte sich eindeutig ein Zusammenhang zwischen N-Nitrosoverbindungen und Krebsentstehung, gesetzliche Beschränkungen sind weltweit nahezu vernachlässigbar.[3] Zum Beispiel der Amerikaner Umweltschutzbehörde (EPA) N-Nitrososamine, aber als „möglicherweise krebserregend beim Menschen“ eingestuft. In dem IARCKlassifikation fallen die Verbindungen Dimethyl- und Diethylnitrosamin in die Kategorie 2A (wahrscheinlich krebserregend für den Menschen).[4] Insbesondere politische Interessen der verschiedenen Branchen machen es möglich, dass über die Langzeitfolgen einer Nitrosamin-Exposition noch wenig bekannt ist.[5]

Vorfälle

Die erste wissenschaftlich nachgewiesene Vergiftung mit Nitrosaminen ereignete sich 1964. In Norwegen starben viele Schafe an Lebertumoren, nachdem ihnen Futter mit Nitritsalzen und Aminen als Konservierungsmittel zugesetzt wurde. In den Leichen wurden hohe Konzentrationen von N-Nitrosoverbindungen nachgewiesen.[6]

In den 1980er Jahren wurden N-Nitroso-Verbindungen als Krebstherapeutika eingesetzt, beispielsweise Semustin (CNU) und Procarbazin (PCZ). Epidemiologische Studien zu diesen Medikamenten haben erstmals überzeugende Hinweise auf eine krebserzeugende Wirkung von Nitrosaminen beim Menschen erbracht.[Quelle?]

Karzinogenität beim Menschen

Daten zur Kanzerogenität von N-Nitrosoverbindungen stammen größtenteils aus Tierforschung. Obwohl dies ein Hinweis auf eine krebserzeugende Wirkung beim Menschen ist, liegen noch keine allgemein anerkannten Beweise vor. Verschiedene Studien und Ereignisanalysen zeigen jedoch, dass einige N-Nitroso-Verbindungen auch beim Menschen krebserregend wirken. Da die Stoffwechselwege sehr ähnlich sind und ähnliche reaktive Metaboliten beinhalten, führen einige Wissenschaftler eine allgemeine Karzinogen Wirkung auf den Menschen.[6]Eine Analyse einer großen Zahl epidemiologische Studien der letzten Jahre zu den gastro(GC)- und ösophagokrebserregend (OC) Effekte der Nitrit- und Nitrosaminaufnahme begründeten eine positive Assoziation für GC und unzureichende Evidenz für OC.[7]

Beispiele

trivialer nameIUPAC-NameStruktur
Dimethylnitrosamin (NDMA)N,N-DimethylstickstoffamidNDMA.svg
Diethylnitrosamin (NDEA)N,N-diethylnitrhaltiges AmidDiethylnitrosamin.png
Nitrosarcosin2-[Methyl(nitroso)amino]essigsäureNitrosarcosine.png
Nitrosopyrrolidin1-NitrosopyrrolidinNitrosopyrrolidin.png
Nitrosopiperidin1-NitrosopiperidinNitrosopiperidin.png
Nitrosoprolin1-NitrosoprolinNitrosoprolin.png
Von Nikotin abgeleitetes Nitrosaminketon (NNK)4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanonNNK chemische Struktur.svg
N-Nitrosonornikotin (NNN)3-(1-Nitrosopyrrolidin-2-yl)pyridinN-Nitrosonornicotin-2D-skelett.svg

[8]

Bildung und Biotransformation

Endogene Bildung

Unter sauren Bedingungen – zum Beispiel im Bauch – entstehen Nitrosamine aus Nitrit und Amine.

  1. Nitrit ist von Protonierung konvertiert zu Salpetersäure
  2. Wiederholte Protonierung führt zur Spaltung in Nitrosyl und Wasser
  3. Das Nitrosyl reagiert dann mit einem sekundären Amin, um eine N-Nitroso-Verbindung zu bilden.
(1)
(2)
(3)

Exogene Bildung

Die Reaktion von Nitrit mit sekundären Aminen zu N-Nitrosoverbindungen kann auch bei hoher Temperatur ablaufen. Dieser Weg ist hauptsächlich für die Nahrungsaufnahme von Bedeutung (siehe Exposition) und Tabakrauchen.

Bioaktivierung

Die toxische Wirkung von N-Nitrosaminen beruht auf der Bioaktivierung durch das Enzym Cytochrom P450 (CYP450). Dieses Enzym initiiert den Stoffwechsel der Nitrosoverbindung durch -Kohlenstoff Hydroxylierung und dann Dealkylierung.[9]
Im Folgenden werden sowohl a alkylierendCarbeniumion als reaktiv Aldehyd gebildet (siehe Reaktionsschema), die hauptsächlich DNA, aber auch Proteine ​​acetylieren können.[10]
Andere Stoffwechselprodukte, wie Hydrazine, spielen eine untergeordnete Rolle in der Toxizität, sind aber vorhanden und werden über unterschiedliche Wege gebildet.[11]

Abbildung 1 Bioaktivierung von Nitrosaminen

Entgiftung

Die Entgiftung von N-Nitrosaminen wird ebenfalls durch CYP450 katalysiert und konkurriert mit dem Mechanismus der Dealkylierung und Bildung des Carbeniumion.[12]Nitrit wird abgespalten, was die Bildung des krebserregenden Diazonium-Ions verhindert.[13]

Darüber hinaus können durch Konjugation mit a) Nitrosamine und ihre elektrophilen alkylierenden Metaboliten wie Carbeniumionen hergestellt werden. Glutathion über das Enzym Glutathion-S-Transferase (GST) oder b) Glucuronid über UDP-Glucuronosyltransferase (UDPGT) unschädlich gemacht.[14][15]

Mechanismus der Toxizität

Krebserzeugende Wirkung

Figur 2 Alkylierung von Desoxyguanosin an den Positionen O6 und N7

Die stark krebserzeugende Wirkung von Nitrosaminen, die für 90 % aller an Versuchstieren getesteten N-Nitrosoverbindungen nachgewiesen wurde, ist auf die metabolische Bildung des reaktiven Carbeniumions, eines stark alkylierenden Reagenzes, zurückzuführen. Dieses elektrophile Ion reagiert mit den elektronenreichen Atomen von DNABasen. Alkylierung kommt hauptsächlich an den Positionen O6 und N7 von vor Guanin[16] und kann zu unterschiedlichen Effekten führen: Insbesondere die Methylierung der O6-Position beeinflusst die Paarungseigenschaften von Guanin mit seiner komplementären Base Cytosin und stört dadurch die O6-PositionWasserstoffverbindung.
Dies kann aufgrund von DNA-Reparaturmechanismen zu einem G-C führen A-T-Mutationsleitung.[16] Das mutagen Wirkung über Methylierung von Guaninresten scheint die Hauptursache für die Tumorinduktion durch Nitrosamine zu sein.[17]

Darüber hinaus kann die Alkylierung zur DNA-Entwindung oder -Vernetzung und damit zur Zerstörung von Zellzellen führen Transkription- und Replikationsmechanismen. Seien Sie dabei Tumorsuppressorgene geschädigt oder Gene, die an der Regulation von Zellwachstum und Zellteilungsprozessen beteiligt sind, kann somit auch eine krebserzeugende Wirkung auftreten.[6]

Jüngste Forschungen haben außerdem die Wirksamkeit von N-Nitroso-Verbindungen gezeigt RNA zu acetylieren. Da die ZellregulationProliferation und -Unterscheidung findet nicht nur auf der Ebene der Transkription statt, sondern zum größten Teil auf der Ebene der Übersetzung, könnten die Acetylierungseigenschaften gegenüber RNA ein zweiter wichtiger Faktor bei der Karzinogenese durch Nitrosamine sein.[10]

Akute Toxizität

Übermäßige Alkylierung der DNA kann auch direkt zum Zelltod führen über Apoptose (programmierter Zelltod) oder Nekrose (unbeabsichtigter Zelltod).[6][16] Die Erkennung einer starken Schädigung des genetischen Materials durch zelluläre regulatorische Enzyme führt zur Apoptose, während Schäden an essentiellen Genen auch Nekrose verursachen können, z ATP- den Haushalt stören.[16]Akute Toxizität kann auch durch Adduktbildung mit Proteinen über Carbeniumionen-vermittelte Alkylierung oder Proteinbindung der Nitrosamine über andere reaktive Gruppen oder andere reaktive Metaboliten verursacht werden.[10]

Organspezifität

Gewebeschäden durch einmalige oder chronische Exposition wurden hauptsächlich in den Leber und der Niere, aber auch in Lunge, ZNS, Pankreas, Mundhöhle und Speiseröhre.[18] In den hauptsächlich betroffenen Geweben (Leber, Niere, Lunge) besteht immer eine hohe Aktivität von Cytochrom P 450 Monooxygenasen gezeigt. Dies bestätigt die wichtige Rolle des Stoffwechsels im Mechanismus der Karzinogenität von N-Nitrosoverbindungen.[19]
Bemerkenswert ist, dass eine Vielzahl von Nitrosaminen je nach Art/Zeit der Exposition und untersuchten Spezies Reaktionen mit einem bestimmten Organ zeigen, oft unabhängig vom Expositionsweg. Dies ist auf die unterschiedliche Verteilung identischer Zelltypen in verschiedenen Organismen und die zelltypspezifische Aktivität von CYP-Monooxygenasen zurückzuführen.[20]
Das Hoch Lipophilie einer Vielzahl von Nitrosaminen ist für die Unabhängigkeit der Toxizität vom Verabreichungsweg verantwortlich. Als lipophile Verbindungen können sie passieren Zellmembranen diffundieren und verteilen sich in fast gleichen Konzentrationen im ganzen Körper. Somit ist die toxische Wirkung hauptsächlich vom Stoffwechselweg abhängig, der zur Bioaktivierung führt, aber auch durch eine hohe Teilungsaktivität (Stammzellen) und die Fähigkeit, diese Funktion zu induzieren (z. pulmonal neuroendokrinen Zellen).[20] Bei den weniger lipophilen Nitrosaminen und Verbindungen mit sehr instabilen Zwischenprodukten gibt es jedoch keine gleichmäßige Verteilung im Körper und diese Beziehung gilt nicht. In diesen Fällen ist natürlich der Verabreichungsweg für die Tumorentstehung entscheidend.

Exposition

Aufgrund der Möglichkeiten der exogenen und endogenen Bildung von Nitrosaminen sind zwei Expositionswege zu unterscheiden: die Aufnahme von Nitrit, bei der körpereigene Nitrosamine gebildet werden können, und die Aufnahme vorgebildeter N-Nitrosoverbindungen.

Nitrit

Nitrite werden hauptsächlich über die Nahrung aufgenommen. Sie kommen in Lebensmitteln vor, die Nitritsalze enthalten (z. Natriumnitrit (NaNO2) oder Kaliumnitrit (ENT2)) wie Fleisch, Fisch und Käse erhalten geblieben sind. Es ist daher nicht ratsam, nitritreiches Gemüse zusammen mit eiweißreichem Fleisch zu verwenden.In den letzten 50 Jahren wurden gesetzliche Maßnahmen ergriffen, um die körpereigene Bildung von Nitrosaminen durch Begrenzung der Nitritaufnahme zu verhindern. Beispielsweise dürfen Fleischerzeugnissen nur 50–250 mg/kg Nitritsalze zugesetzt werden.[21]
Zudem kann der körpereigenen Nitrosaminbildung durch Zugabe von nitratreichen Lebensmitteln entgegengewirkt werden Antioxidantien wie Vitamin C hinzufügen. Antioxidantien reagieren mit reaktiven Zwischenprodukten und verhindern so schädliche Wirkungen durch die Bildung von Nitrit und N-Nitrosoverbindungen.[22] Im Zusammenhang mit diesen Krebspräventionsmaßnahmen ist die Konzentration von Nitrosaminen in Produkten wie Braten von teilweise über 100ppb auf <10ppb gesunken.[18]

Vorgeformte N-Nitrosoverbindungen

Exogen gebildete Nitrosamine sind in einer Vielzahl von Produkten enthalten. Die Hauptabsorptionswege sind Ernährung, Zigarettenrauch und Arbeitsumgebung.[23] Toxikologisch am wichtigsten sind die Nitrosamine im Tabak (NNN, NNK). Sie werden auch in Kondomen, Heißluftballons und Latexmatratzen gefunden, jedoch weisen mehrere Studien darauf hin, dass eine Exposition über Latexprodukte nicht toxikologisch bedenklich ist.[24][25] Auch in Lebensmitteln wurden N-Nitrosoverbindungen gefunden.[26] Diese entstehen in nitrit- und eiweißreichen Produkten wie Fleisch, Fisch, Käse und Spinat durch die Bindung von Nitrit an die vorhandenen Proteine, wenn diese Produkte auf hohe Temperaturen erhitzt werden, zum Beispiel beim Braten, Backen und Räuchern jüngsten Schätzungen, ist zu niedrig (~0,4ppb[18]) sind von gewisser epidemiologischer Bedeutung.[3]

Die Konzentration, bei der keine eindeutig nachweisbare karginogene Wirkung mehr besteht, liegt bei etwa 1-5 ppm. Die tägliche Aufnahme eines Durchschnittsverbrauchers liegt deutlich unter dieser Grenze (~1,10 μmol/Tag[23]), was es schwierig macht, die möglichen negativen Auswirkungen einer kontinuierlichen Exposition abzuschätzen. Bekannte Faktoren, denen der Mensch täglich ausgesetzt ist, sind insbesondere eingelegtes Fleisch, Gemüse, Milch und Milchprodukte, Tabakwaren, Bier und Gummiprodukte.[3][5]

Tabakspezifische Nitrosamine

Tabakspezifische Nitrosamine entstehen durch eine Nitrosierungsreaktion von Nikotin und damit verbundene Verbindungen während der Verarbeitung. Diese Verbindungen sind stark krebserregend und gehören zu den gefährlichsten Substanzen im Zigarettenrauch.[27] Die bekanntesten tabakspezifischen Nitrosamine sind 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon (NNK) und N'-Nitrosonornicotin (NNN). NNK und sein Metabolit 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL) spielen im Tierversuch an Ratten als kanzerogener Faktor für Lungenkrebs eine bedeutende Rolle.[28] Weiterhin haben Tierversuche mit Hamstern, Mäusen und Ratten gezeigt, dass insbesondere NNN in Kombination mit NNK einen entscheidenden Einfluss auf die Krebsentstehung in Lunge, Bauchspeicheldrüse, Mundhöhle und Speiseröhre hat.
Der genaue Metabolismus der genannten Nitrosamine und die Bindung an DNA über Adduktbildung beim Menschen als Ausgangspunkt für die Krebsentstehung ist noch nicht ganz geklärt, was vor allem mit der Diversität der Individuen zu tun hat, die sehr unterschiedlich auf die Exposition gegenüber NNK reagieren und NNN antworten.[29]

Versuchstierforschung

Die krebserzeugende Wirkung der verschiedenen Nitrosamine kommt bei fast allen Tierarten deutlich zum Ausdruck. Dennoch lassen sich je nach Tierart und eingesetztem Nitrosamin deutliche Unterschiede in der Lokalisation der entstehenden Tumoren feststellen, wobei insbesondere die Struktur-Karzinogenitäts-Beziehung der Nitrosamine auffällig ist. So kann beispielsweise das Vorhandensein oder Fehlen eines zusätzlichen Stickstoffatoms den Unterschied zwischen der Bildung von Lebertumoren oder Tumoren der Speiseröhre ausmachen: Eine Dosis von 45 mol/Woche oder NDMA führt bei Ratten im Durchschnitt zum Tod durch Lebertumore innerhalb von 31 Tagen. Die Exposition mit 44 μmol/Woche oder NDEA führt zur Bildung von Tumoren der Speiseröhre und der Leber und führt zu einer noch kürzeren Lebensdauer von durchschnittlich 26 Tagen. Neben Tumoren der Leber und der Speiseröhre finden sich bei Ratten je nach verabreichtem Nitrosamin auch Tumoren des Magens, der Lunge, der Nieren, der Blase sowie der Nasen- und Mundhöhle.[18]Im Gegensatz zu Tierversuchen an Ratten wurden bei Versuchen mit Hamstern keine Tumoren der Speiseröhre oder der Niere festgestellt. Auffallend sind die Ergebnisse einer Studie von Lijinsky aus dem Jahr 1992, in der die Wirkung von hauptsächlich NDMA und NDEA wurde an Tiermodellen aller Tierklassen durchgeführt. Daraus wird deutlich, dass Nitrosamine der Ausgangspunkt für die Entstehung von Lebertumoren bei fast allen Tierklassen sind, gefolgt von Tumoren der Speiseröhre, der Nasenhöhle und der Nieren.[30]
Auch bei Versuchstieren konnte gezeigt werden, dass die Kanzerogenität von Nitrosaminen durch Hemmung von CYP-Monooxygenasen und Amin-Monooxygenasen stark reduziert werden kann.[31]

Darüber hinaus werden Nitrosamine in der Tierkrebsforschung aufgrund ihrer Eigenschaften, organspezifische Tumoren in einer Spezies zu induzieren, auch unabhängig vom Verabreichungsweg, häufig eingesetzt.[18]

Externe Links