WikiDer > HSPA1A

HSPA1A
HSPA1A
Protein HSPA1A PDB 1hjo.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыHSPA1A, HEL-S-103, HSP70-1, HSP70-1A, HSP70I, HSP72, HSPA1, HSP70.1, белок теплового шока A (Hsp70) член 1A, HSP70.2, HSP70-2
Внешние идентификаторыOMIM: 140550 MGI: 96244 ГомолоГен: 74294 Генные карты: HSPA1A
Расположение гена (человек)
Хромосома 6 (человек)
Chr.Хромосома 6 (человек)[1]
Хромосома 6 (человек)
Genomic location for HSPA1A
Genomic location for HSPA1A
Группа6п21.33Начинать31,815,543 бп[1]
Конец31,817,946 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

3303

193740

Ансамбль

ENSMUSG00000091971

UniProt

P0DMV8
P0DMV9

Q61696

RefSeq (мРНК)

NM_005345

NM_010479

RefSeq (белок)

NP_005337
NP_005336
NP_005336
NP_005336.3
NP_005337.2

NP_034609

Расположение (UCSC)Chr 6: 31,82 - 31,82 МбChr 17: 34.97 - 34.97 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Тепловой шок 70 кДа белок 1, также называемый Hsp72, является белок что у людей кодируется HSPA1A ген.[5][6] Как член семейства белков теплового шока 70 и шаперонный белок, это способствует правильному складыванию новых переведено и неправильно свернутые белки, а также стабилизируют или разрушают мутантные белки.[5][6] Кроме того, Hsp72 также способствует восстановлению ДНК.[7] Его функции вносят вклад в биологические процессы, в том числе преобразование сигнала, апоптоз, белковый гомеостаз и рост клеток и дифференциация.[6][8] Это было связано с большим количеством раки, нейродегенеративные заболевания, клетка старение и старение, и воспалительные заболевания Такие как Сахарный диабет 2 типа и ревматоидный артрит.[9][10][8]

Структура

Этот без интрон Ген кодирует белок теплового шока 70 кДа, который является членом семейства белков теплового шока 70 (Hsp70).[5] Как белок Hsp70, он имеет C-терминал белковый субстрат-связывающий домен и N-концевой АТФ-связывающий домен.[11][12][13] Субдомен-связывающий домен состоит из двух субдоменов, двухслойного субдомена β-сэндвича (SBDβ) и α-спирального субдомена (SBDα), которые соединены петлей Lα, β. SBDβ содержит карман для связывания пептида, тогда как SBDα служит крышкой, закрывающей щель для связывания субстрата. Связывающий домен АТФ состоит из четырех субдоменов, разделенных на две доли центральным карманом связывания АТФ / АДФ. Два концевых домена связаны между собой консервативной областью, называемой петлей LL, 1, которая имеет решающее значение для аллостерическая регуляция. Неструктурированная область в самом конце C-терминала считается местом стыковки для ко-шапероны.[13]

Функция

Этот белок является членом семейства Hsp70. В сочетании с другими белками теплового шока этот белок стабилизирует существующие белки от агрегации и опосредует сворачивание вновь транслированных белков в цитозоле и органеллах.[5] Чтобы правильно сворачивать ненативные белки, этот белок взаимодействует с гидрофобными пептидными сегментами белков АТФ-контролируемым образом. Хотя точный механизм до сих пор остается неясным, существует по крайней мере два альтернативных способа действия: кинетическое разделение и локальное развертывание. При кинетическом разделении Hsp70 повторно связываются и высвобождают субстраты в циклах, которые поддерживают низкие концентрации свободного субстрата. Это эффективно предотвращает агрегацию, позволяя свободным молекулам сворачиваться до нативного состояния. При локальном разворачивании циклы связывания и высвобождения вызывают локальное разворачивание в субстрате, что помогает преодолеть кинетические барьеры для сворачивания в нативное состояние.[6] В конечном счете, его роль в сворачивании белка способствует его функции в передаче сигнала, апоптозу, гомеостазу белка, а также росту и дифференцировке клеток.[6][8]

Помимо процесса сворачивания, транспорта и деградации белков, этот член Hsp70 может сохранять функцию мутантных белков. Тем не менее, эффекты этих мутаций все еще могут проявляться, когда шапероны Hsp70 подавляются во время стрессовых условий.[6] Hsp72 также защищает от повреждения ДНК и участвует в репарации ДНК, в том числе базовая эксцизионная пластика (BER) и эксцизионная репарация нуклеотидов (NER).[7] Кроме того, этот белок увеличивает антиген-специфический опухолевый иммунитет за счет более эффективной презентации антигена цитотоксические Т-клетки.[8] Он также участвует в убиквитин-протеасома путь через взаимодействие с AU-богатый элемент РНК-связывающий белок 1. Ген находится в главный комплекс гистосовместимости область класса III в кластере с двумя близкородственными генами, которые кодируют похожие белки.[5] Наконец, Hsp72 может защищать от нарушения метаболического гомеостаза, индуцируя выработку провоспалительных цитокины, фактор некроза опухоли-α, интерлейкин 1β, и интерлейкин-6 в иммунные клетки, тем самым уменьшая воспаление и улучшая скелетные мышцы окисление.[9][14] Несмотря на очень низкие уровни в нормальных условиях, экспрессия HSP72 значительно увеличивается при стрессе, эффективно защищая клетки от неблагоприятных воздействий при различных патологических состояниях.[15]

Помимо своей роли в репарации ДНК, Hsp72 также принимает непосредственное участие в каспаза-зависимый апоптоз путем связывания Апаф-1, тем самым препятствуя прокаспаза-9 активация и выпуск цитохром с.[11] Кроме того, было обнаружено, что Hsp72 ингибирует апоптоз, предотвращая высвобождение SMAC / Diablo и связывание XIAP чтобы предотвратить его деградацию.[12] Hsp72 также участвует в каспазонезависимом апоптозе, так как он также связывает AIFM1.[11]

Клиническое значение

Белки-члены Hsp70 являются важными составляющими апоптоза. Во время нормального эмбриологический процессов или во время повреждения клеток (например, ишемия-реперфузия во время сердечные приступы и удары) или во время разработки и процессов в рак, апоптотическая клетка претерпевает структурные изменения, включая сжатие клеток, образование пузырей плазматической мембраны, ядерную конденсацию и фрагментацию ДНК и ядро. Далее следует фрагментация на апоптотические тельца, которые быстро удаляются фагоциты, тем самым предотвращая воспалительный отклик.[16] Это способ гибели клеток, определяемый характерными морфологическими, биохимическими и молекулярными изменениями. Сначала он был описан как «усадочный некроз», а затем этот термин был заменен на апоптоз, чтобы подчеркнуть его противоположную роль. митоз в кинетике тканей. На более поздних стадиях апоптоза вся клетка становится фрагментированной, образуя ряд апоптотических телец, связанных с плазматической мембраной, которые содержат ядерные и / или цитоплазматические элементы. Ультраструктурный вид некроз Совершенно иначе, основными признаками которого являются набухание митохондрий, разрушение плазматической мембраны и распад клеток. Апоптоз встречается во многих физиологический и патологический процессы. Он играет важную роль во время эмбриональный развитие как запрограммированная гибель клеток и сопровождает множество нормальных инволюционных процессов, в которых оно служит механизмом для удаления «нежелательных» клеток.

Белки-члены Hsp70, включая Hsp72, ингибируют апоптоз, воздействуя на каспаззависимый путь и против агентов, вызывающих апоптоз, таких как фактор некроза опухоли-α (TNFα), стауроспорин, и доксорубицин. Эта роль приводит к его вовлечению во многие патологические процессы, такие как онкогенез, нейродегенерация и старение. В частности, сверхэкспрессия HSP72 была связана с развитием некоторых видов рака, таких как гепатоцеллюлярная карцинома, рак желудка, рак толстой кишки, рак груди, и рак легких, что привело к его использованию в качестве прогностический маркер для этих видов рака.[8] Повышенный уровень Hsp70 в опухолевых клетках может увеличиваться злокачественная опухоль и сопротивление терапии путем комплексообразования и, следовательно, стабилизации онкофетальных белков и продуктов и их транспортировки во внутриклеточные участки, тем самым способствуя пролиферации опухолевых клеток.[6][8] В результате опухоль вакцина стратегии для Hsp70s были очень успешными в моделях на животных и прошли клинические испытания.[8] Одно лечение, рекомбинированная вакцина Hsp72 / AFP, вызывало устойчивый защитный иммунитет против опухолей, экспрессирующих AFP, в экспериментах на мышах. Таким образом, вакцина перспективна для лечения гепатоцеллюлярной карциномы.[8] С другой стороны, сверхэкспрессия Hsp70 может уменьшить повреждение от ишемия-реперфузия в сердечной мышце, а также повреждения от нейродегенеративных заболеваний, таких как Болезнь Альцгеймера, Болезнь Паркинсона, Болезнь Хантингтона, и спиноцеребеллярная атаксия, а также старение и старение клеток, наблюдаемые у долгожителей, подвергшихся воздействию теплового шока.[6][17]

При сахарном диабете 2 типа (СД2) низкомолекулярный активатор Hsp72 под названием BGP-15, как было показано, улучшает чувствительность к инсулину и воспаление на модели инсулинорезистентных мышей, увеличивает объем митохондрий и улучшает метаболический гомеостаз на модели СД2 на крысах. . BGP-15 сейчас перешел к фазе 2b клинических испытаний и пока не продемонстрировал никаких побочных эффектов. Хотя ранние предположения предполагали, что экспрессия Hsp72 может влиять на чувствительность к инсулину через прямое взаимодействие с GLUT4, исследования не смогли подтвердить эту связь. Эксперименты показали, что Hsp72 улучшает чувствительность к инсулину за счет стимуляции захвата глюкозы во время гиперинсулемико-эугликемического зажима у пациентов с СД2.[9] Кроме того, Hsp72 был связан с другим воспалительным заболеванием, ревматоидным артритом, и его можно использовать для диагностики и мониторинга активности заболевания у пациентов.[10]

Взаимодействия

Было показано, что HSPA1A взаимодействовать с:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ENSG00000204389, ENSG00000237724, ENSG00000235941, ENSG00000215328 GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000234475, ENSG00000204389, ENSG00000237724, ENSG00000235941, ENSG00000215 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000091971 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c d е «Ген Entrez: белок 1A теплового шока HSPA1A 70 кДа».
  6. ^ а б c d е ж грамм час я Майер М.П., ​​Букау Б. (март 2005 г.). «Шапероны Hsp70: клеточные функции и молекулярный механизм». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 62 (6): 670–684. Дои:10.1007 / s00018-004-4464-6. ЧВК 2773841. PMID 15770419.
  7. ^ а б c d Дуань Ю., Хуанг С., Ян Дж., Ниу П, Гун З., Лю Х, Синь Л., Карри Р. У., Ву Т. (март 2014 г.). «HspA1A способствует репарации ДНК в эпителиальных клетках бронхов человека, подвергнутых воздействию бензо [a] пирена, и взаимодействует с казеинкиназой 2». Клеточный стресс и шапероны. 19 (2): 271–9. Дои:10.1007 / s12192-013-0454-7. ЧВК 3933616. PMID 23979991.
  8. ^ а б c d е ж грамм час Ван X, Ван Цюй, Линь Х, Ли С., Сун Л., Ян И (февраль 2013 г.). «HSP72 и gp96 при гастроэнтерологическом раке». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии. 417: 73–9. Дои:10.1016 / j.cca.2012.12.017. PMID 23266770.
  9. ^ а б c Хенстридж, округ Колумбия, Уизем М., Феббрайо, Массачусетс (ноябрь 2014 г.). «Сопровождение метаболической стороны: новая терапевтическая роль белков теплового шока при ожирении и диабете 2 типа». Молекулярный метаболизм. 3 (8): 781–93. Дои:10.1016 / j.molmet.2014.08.003. ЧВК 4216407. PMID 25379403.
  10. ^ а б Наджафизаде С.Р., Газизаде З., Наргези А.А., Махдави М., Абтахи С., Мирмиранпур Х., Нахджавани М. (март 2015 г.). «Анализ сывороточных концентраций белка теплового шока 70 (HSPA1A) для диагностики и мониторинга активности заболевания у пациентов с ревматоидным артритом». Клеточный стресс и шапероны. 20 (3): 537–43. Дои:10.1007 / s12192-015-0578-z. ЧВК 4406931. PMID 25739548.
  11. ^ а б c d е Ravagnan L, Gurbuxani S, Susin SA, Maisse C, Daugas E, Zamzami N, Mak T, Jäättelä M, Penninger JM, Garrido C, Kroemer G (сентябрь 2001 г.). «Белок теплового шока 70 противодействует фактору, вызывающему апоптоз». Nat. Cell Biol. 3 (9): 839–43. Дои:10.1038 / ncb0901-839. PMID 11533664. S2CID 21164493.
  12. ^ а б c Чжан Б., Жун Р., Ли Х, Пэн Х, Сюн Л., Ван И, Ю Х, Мао Х (2015). «Белок теплового шока 72 подавляет апоптоз за счет повышения стабильности X-связанного ингибитора белка апоптоза при ишемии / реперфузии почек». Мол Мед Реп. 11 (3): 1793–9. Дои:10.3892 / mmr.2014.2939. ЧВК 4270332. PMID 25394481.
  13. ^ а б Чжан П., Лей Джи, Мерфи М.Э., Джордж Д.Л., Марморштейн Р. (2014). "Кристаллическая структура индуцируемого стрессом домена связывания субстрата человеческого белка теплового шока 70 в комплексе с пептидным субстратом". PLOS ONE. 9 (7): e103518. Bibcode:2014PLoSO ... 9j3518Z. Дои:10.1371 / journal.pone.0103518. ЧВК 4110032. PMID 25058147.
  14. ^ Гибсон О.Р., Деннис А., Парфитт Т., Тейлор Л., Ватт П.В., Максвелл Н.С. (май 2014 г.). «Концентрация внеклеточного Hsp72 относится к минимальным эндогенным критериям во время острой физической нагрузки и теплового воздействия». Клеточный стресс и шапероны. 19 (3): 389–400. Дои:10.1007 / s12192-013-0468-1. ЧВК 3982022. PMID 24085588.
  15. ^ Рю Д.С., Ян Х., Ли С.Е., Пак С.С., Джин Й., Пак И.С. (ноябрь 2013 г.). «Кротоновый альдегид индуцирует экспрессию белка 72 теплового шока, который опосредует антиапоптотические эффекты в эндотелиальных клетках человека». Письма токсикологии. 223 (2): 116–23. Дои:10.1016 / j.toxlet.2013.09.010. PMID 24070736.
  16. ^ Керр Дж. Ф., Уилли А. Х., Карри А. Р. (август 1972 г.). «Апоптоз: основной биологический феномен с широким спектром влияния на кинетику тканей». Британский журнал рака. 26 (4): 239–57. Дои:10.1038 / bjc.1972.33. ЧВК 2008650. PMID 4561027.
  17. ^ Хенстридж, округ Колумбия, Уизем М., Феббрайо, Массачусетс (2014). «Сопровождение метаболической стороны: новая терапевтическая роль белков теплового шока при ожирении и диабете 2 типа». Мол Метаб. 3 (8): 781–93. Дои:10.1016 / j.molmet.2014.08.003. ЧВК 4216407. PMID 25379403.
  18. ^ Ruchalski K, Mao H, Singh SK, Wang Y, Mosser DD, Li F, Schwartz JH, Borkan SC (декабрь 2003 г.). «HSP72 ингибирует высвобождение фактора, индуцирующего апоптоз, в почечных эпителиальных клетках с истощенным АТФ». Являюсь. J. Physiol., Cell Physiol.. 285 (6): C1483–93. Дои:10.1152 / ajpcell.00049.2003. PMID 12930708.
  19. ^ Park HS, Cho SG, Kim CK, Hwang HS, Noh KT, Kim MS, Huh SH, Kim MJ, Ryoo K, Kim EK, Kang WJ, Lee JS, Seo JS, Ko YG, Kim S, Choi EJ (ноябрь 2002 г.) ). «Белок теплового шока hsp72 является негативным регулятором киназы 1, регулирующей сигнал апоптоза». Мол. Клетка. Биол. 22 (22): 7721–30. Дои:10.1128 / mcb.22.22.7721-7730.2002. ЧВК 134722. PMID 12391142.
  20. ^ Дун Х., Прайс Дж., Ким Ю.С., Гасбарре С., Пробст Дж., Лиотта Л.А., Бланшетт Дж., Риццо К., Кон Э. (сентябрь 2000 г.). «CAIR-1 / BAG-3 образует регулируемый EGF тройной комплекс с фосфолипазой C-gamma и Hsp70 / Hsc70». Онкоген. 19 (38): 4385–95. Дои:10.1038 / sj.onc.1203797. PMID 10980614.
  21. ^ Антоку К., Мазер Р.С., Скалли В.Дж., Делач С.М., Джонсон Д.Е. (сентябрь 2001 г.). «Выделение связывающих белков Bcl-2, которые проявляют гомологию с BAG-1 и супрессором белков доменов смерти». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 286 (5): 1003–10. Дои:10.1006 / bbrc.2001.5512. PMID 11527400.
  22. ^ Панг К., Кристиансон Т.А., Кибл В., Корецкий Т., Бэгби Г.К. (декабрь 2002 г.). «Антиапоптотическая функция Hsp70 в индуцируемом интерфероном двухцепочечном РНК-зависимом пути передачи сигнала смерти, опосредованном протеинкиназой, требует белка анемии Фанкони, FANCC». J. Biol. Chem. 277 (51): 49638–43. Дои:10.1074 / jbc.M209386200. PMID 12397061.
  23. ^ Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H, Gross HJ, Joenje H, Hoatlin ME, Mathew CG, Huber PA (октябрь 2003 г.). «Двухгибридный скрининг дрожжей подразумевает участие белков анемии Фанкони в регуляции транскрипции, передаче сигналов в клетках, окислительном метаболизме и клеточном транспорте». Exp. Cell Res. 289 (2): 211–21. Дои:10.1016 / s0014-4827 (03) 00261-1. PMID 14499622.
  24. ^ а б c Имаи Ю., Сода М., Хатакеяма С., Акаги Т., Хашикава Т., Накаяма К.И., Такахаши Р. (июль 2002 г.). «CHIP связан с паркином, геном, ответственным за семейную болезнь Паркинсона, и усиливает его активность убиквитинлигазы». Мол. Клетка. 10 (1): 55–67. Дои:10.1016 / с1097-2765 (02) 00583-х. PMID 12150907.
  25. ^ Ши Ю., Моссер Д.Д., Моримото Р.И. (март 1998 г.). «Молекулярные шапероны как HSF1-специфические репрессоры транскрипции». Genes Dev. 12 (5): 654–66. Дои:10.1101 / gad.12.5.654. ЧВК 316571. PMID 9499401.
  26. ^ Чжоу X, Трон В.А., Ли Г., Троттер М.Дж. (август 1998 г.). «Фактор транскрипции теплового шока-1 регулирует экспрессию белка теплового шока-72 в кератиноцитах человека, подвергнутых воздействию ультрафиолетового света B». J. Invest. Дерматол. 111 (2): 194–8. Дои:10.1046 / j.1523-1747.1998.00266.x. PMID 9699716.
  27. ^ Накамура Т., Хинагата Дж., Танака Т., Иманиши Т., Вада Й., Кодама Т., Дои Т. (январь 2002 г.). «HSP90, HSP70 и GAPDH напрямую взаимодействуют с цитоплазматическим доменом рецепторов скавенджеров макрофагов». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 290 (2): 858–64. Дои:10.1006 / bbrc.2001.6271. PMID 11785981.
  28. ^ Баллинджер CA, Коннелл П., Ву И, Ху З., Томпсон Л.Дж., Инь Л.Й., Паттерсон С. (июнь 1999 г.). «Идентификация CHIP, нового белка, содержащего тетратрикопептидные повторы, который взаимодействует с белками теплового шока и отрицательно регулирует функции шаперонов». Мол. Клетка. Биол. 19 (6): 4535–45. Дои:10.1128 / mcb.19.6.4535. ЧВК 104411. PMID 10330192.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка