WikiDer > Мерцание (белок)
Протеин Twinkle также известен как мерцание мтДНК геликазы митохондриальный белок что у людей кодируется TWNK ген (также известен как C10orf2 или PEO1), расположенный в длинном плече хромосомы 10 (10q24.31).[5][6][7][8][9]
Twinkle - это митохондриальный белок, структурно подобный фагу. Примаза / геликаза Т7 (GP4) и другие гексамерные кольцевые геликазы. Белок мерцания колокализуется с мтДНК в митохондриальных нуклеоидах, и его название происходит от необычного паттерна локализации, напоминающего мерцающие звезды.[5][8] Гомолог (B5X582) находится в Arabidopsis thaliana хлоропласт и митохондрии.[10]
Открытие
В 2001 году группа ученых смогла идентифицировать ген C10orf2 и назвала его мерцанием из-за структуры его локализации, напоминающей мерцающие звезды.[11] Предполагаемая основная функция мерцания важна для регуляции жизни мтДНК человека. Ген экспрессируется на высоком уровне в скелетных мышцах.[11] Ген кодирует белок, который имеет полную длину 684 единицы аминокислот. Белок мерцания состоит из 3 функциональных доменов: 5-примазного домена, линкерного участка и участка геликазы. Участки линкера и геликазы вовлечены в большинство патогенных мутаций.[11]
Функция
Ген TWNK производит два белка, Twinkle и Twinky. Белки Twinkle и Twinky находятся в митохондрии.[9] Каждая митохондрия содержит небольшое количество ДНК, которая известна как митохондриальная ДНК (мтДНК). Белок Twinkle участвует в производстве мтДНК, действуя как аденин-нуклеотид-зависимая ДНК. геликаза, фермент, который связывается с ДНК и временно раскручивает двойную спираль молекулы ДНК, чтобы она могла реплицироваться.[9] Они также служат приматы способен инициировать репликацию ДНК.
Они действуют как гексамерные или гептамерные ДНК-геликазы, которые раскручивают двухцепочечная ДНК в направлении от 5 до 3 футов короткими сегментами. Белки раскручиваются одноцепочечный митохондриальный ДНК-связывающий белок и мтДНК-полимераза гамма. Эти ферменты действуют аналогично Фаг Т7 геликаза (gp4); однако Twinkle и / или Twinky способны как раскручивать, так и рекомбинировать ДНК, делая их бифункциональными геликазами.
Их функции как геликазы включают связывание как одноцепочечной ДНК (оцДНК), так и двухцепочечной ДНК (дцДНК), а также катализирование раскручивания ДНК. Энергия, необходимая для раскручивания ДНК, поступает за счет гидролиза АТФ к ADP. Он имеет различную аффинность связывания для каждого из своих специфических сайтов связывания при связывании оцДНК или дцДНК.
Ассоциация болезней
Мутации, происходящие в гене TWNK, связаны с такими состояниями здоровья, как синдром Перро, спектр нейропатии атаксии, спиноцеребеллярная атаксия с младенческим началом и наиболее заметно прогрессирующая внешняя офтальмоплегия.[9]
Одна из самых известных мутаций этого гена связана с младенческая спиноцеребеллярная атаксия или IOSCA.[12] IOSCA - это нейродегенеративный заболевание, симптомы которого проявляются у детей старше одного года. Симптомы этого заболевания включают: атаксия, мышца гипертония, потеря глубоких сухожильных рефлексов и атетоз и позже в жизни ребенка потеря слуха, психотическое поведение, сенсорная атаксия аксональных нейтрофилов и дополнительные проблемы неврологического развития.[13] В возрасте до года ребенок развивается нормально, а затем у ребенка появляются неврологические расстройства.[13]
Клиническое значение
Ген мерцания - важный белок, который участвует в синтезе и поддержании мтДНК. Ген расположен в митохондриальном матриксе и митохондриальных нуклеотидах. Белок мерцания служит митохондриальной ДНК-геликазой, которая связывается с ДНК и помогает раскручивать двойную спираль молекул ДНК. За счет раскручивания двойной спирали достигается репликация мтДНК. Любая форма мутации в белке мерцания может привести к заболеванию мтДНК. Заболевание можно разделить на две группы. К первой категории относятся заболевания, при которых нарушается функция дыхания из-за первичной мутации мтДНК. Вторая категория обычно известна как болезнь поддержания мтДНК. Причина заболеваний поддержания мтДНК заключается в дисфункции аппарата репликации и поддержания мтДНК, запрограммированного ядерными генами. Инфантильная спиноцеребеллярная атаксия (IOSCA) и прогрессирующая внешняя офтальмоплегия (PEO) связаны с множественными делециями мтДНК. ПЭО у людей и большинства млекопитающих связан с заболеванием глаз, при котором человек постепенно теряет способность двигать глазами, а также бровями. В последнее время было установлено, что эти расстройства встречаются в популяции, и прогнозируется увеличение частоты единичных мутаций.
Трансгенные мыши, экспрессирующие мутации пациентов с PEO, имеют прогрессирующую дисфункцию дыхательной цепи из-за накопления мтДНК делеции, но без признаков преждевременного старения.[14]
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000107815 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025209 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б Спелбринк Дж. Н., Ли Ф. Я., Тиранти В., Никали К., Юань К. П., Тарик М. и др. (Июль 2001 г.). «Делеции митохондриальной ДНК человека, связанные с мутациями в гене, кодирующем Twinkle, 4-подобный белок фага Т7, локализованный в митохондриях». Природа Генетика. 28 (3): 223–31. Дои:10.1038/90058. PMID 11431692. S2CID 22237030.
- ^ Лейпе Д.Д., Аравинд Л., Гришин Н.В., Кунин Е.В. (январь 2000 г.). «Бактериальная репликативная геликаза DnaB возникла в результате дупликации RecA». Геномные исследования. 10 (1): 5–16. Дои:10.1101 / гр. 10.1.5 (неактивно 12.10.2020). PMID 10645945.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на октябрь 2020 г. (ссылка на сайт)
- ^ Никали К., Суомалайнен А., Сахаринен Дж., Куокканен М., Спелбринк Дж. Н., Лённквист Т., Пелтонен Л. (октябрь 2005 г.). «Инфантильная спиноцеребеллярная атаксия вызвана рецессивными мутациями в митохондриальных белках Twinkle и Twinky». Молекулярная генетика человека. 14 (20): 2981–90. Дои:10.1093 / hmg / ddi328. PMID 16135556.
- ^ а б "Entrez Gene: PEO1 прогрессирующая наружная офтальмоплегия 1".
- ^ а б c d «Ген TWNK». Домашний справочник по генетике.
- ^ Дирай-Арс, Дж; Лю, Б; Купп, JD; Хант, Т; Нильсен, Б.Л. (4 марта 2013 г.). «Ген At1g30680 Arabidopsis кодирует гомолог белка gp4 фага T7, который обладает активностью как ДНК-примазы, так и ДНК-геликазы». BMC Биология растений. 13: 36. Дои:10.1186/1471-2229-13-36. ЧВК 3610141. PMID 23452619.
- ^ а б c Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): TWINKLE HELICASE мтДНК; TWNK - 606075
- ^ «TWNK twinkle мтДНК-геликаза [Homo sapiens (человек)] - Ген». NCBI.
- ^ а б Лённквист Т (2016). «Инфантильная спиноцеребеллярная атаксия (IOSCA)». В Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (ред.). GeneReviews. С. 171–178. PMID 20301746.
- ^ Tyynismaa H, Mjosund KP, Wanrooij S, Lappalainen I, Ylikallio E, Jalanko A, Spelbrink JN, Paetau A, Suomalainen A (2005). «Мутантная митохондриальная геликаза Twinkle вызывает множественные делеции мтДНК и поздние митохондриальные заболевания у мышей». Proc Natl Acad Sci U S A. 102 (49): 17687–92. Bibcode:2005ПНАС..10217687Т. Дои:10.1073 / pnas.0505551102. ЧВК 1308896. PMID 16301523.
дальнейшее чтение
- Суомалайнен А., Кауконен Дж., Амати П., Тимонен Р., Халтия М., Вайссенбах Дж., Зевиани М., Сомер Х., Пелтонен Л. (февраль 1995 г.). «Аутосомный локус, предрасполагающий к делециям митохондриальной ДНК». Природа Генетика. 9 (2): 146–51. Дои:10.1038 / ng0295-146. PMID 7719341. S2CID 32160642.
- Хирано М., ДиМауро С. (декабрь 2001 г.). «ANT1, Twinkle, POLG и TP: новые гены открывают нам глаза на офтальмоплегию». Неврология. 57 (12): 2163–5. Дои:10.1212 / wnl.57.12.2163. PMID 11756592. S2CID 42784334.
- Льюис С., Хатчисон В., Тьягараджан Д., Даль Х. Х. (сентябрь 2002 г.). «Клинические и молекулярные особенности adPEO из-за мутаций в гене Twinkle». Журнал неврологических наук. 201 (1–2): 39–44. Дои:10.1016 / S0022-510X (02) 00190-9. PMID 12163192. S2CID 44270654.
- Аренас Дж., Брием Э., Даль Х., Хатчисон В., Льюис С., Мартин М.А., Спелбринк Х., Тиранти В., Джейкобс Х., Зевиани М. (февраль 2003 г.). «Мутация V368i в Twinkle не отделяется от AdPEO». Анналы неврологии. 53 (2): 278. Дои:10.1002 / ana.10430. PMID 12557300. S2CID 12656289.
- Гарридо Н., Грипарик Л., Йокитало Е., Вартиоваара Дж., Ван дер Блик А. М., Спелбринк Дж. Н. (апрель 2003 г.). «Состав и динамика митохондриальных нуклеоидов человека». Молекулярная биология клетки. 14 (4): 1583–96. Дои:10.1091 / mbc.E02-07-0399. ЧВК 153124. PMID 12686611.
- Agostino A, Valletta L, Chinnery PF, Ferrari G, Carrara F, Taylor RW, Schaefer AM, Turnbull DM, Tiranti V, Zeviani M (апрель 2003 г.). «Мутации ANT1, Twinkle и POLG1 при спорадической прогрессирующей внешней офтальмоплегии (ПЭО)». Неврология. 60 (8): 1354–6. Дои:10.1212 / 01.wnl.0000056088.09408.3c. PMID 12707443. S2CID 31209510.
- Ван Гетем Г., Лёфгрен А., Дермаут Б., Сеутерик С., Мартин Дж. Дж., Ван Брокховен С. (август 2003 г.). «Дигенная прогрессирующая внешняя офтальмоплегия у спорадического пациента: рецессивные мутации в POLG и C10orf2 / Twinkle». Человеческая мутация. 22 (2): 175–6. Дои:10.1002 / humu.10246. PMID 12872260. S2CID 35604757.
- Дешауэр М., Кифер Р., Блейкли Е.Л., Хе Л., Зирц С., Тернбулл Д.М., Тейлор Р.В. (сентябрь 2003 г.). «Новая мутация гена Twinkle при аутосомно-доминантной прогрессирующей внешней офтальмоплегии». Нервно-мышечные расстройства. 13 (7–8): 568–72. Дои:10.1016 / S0960-8966 (03) 00071-3. PMID 12921794. S2CID 23020569.
- Корхонен Я.А., Гаспари М, Фалькенберг М (Декабрь 2003 г.). «TWINKLE имеет 5 '-> 3' ДНК-геликазную активность и специфически стимулируется митохондриальным одноцепочечным ДНК-связывающим белком». Журнал биологической химии. 278 (49): 48627–32. Дои:10.1074 / jbc.M306981200. PMID 12975372. S2CID 12598297.
- Корхонен Дж.А., Фам XH, Пеллегрини М., Фалькенберг М. (июнь 2004 г.). «Восстановление минимальной реплисомы мтДНК in vitro». Журнал EMBO. 23 (12): 2423–9. Дои:10.1038 / sj.emboj.7600257. ЧВК 423294. PMID 15167897.
- Ванрой С., Луома П., ван Гетем Г., ван Брокховен С., Суомалайнен А., Спелбринк Дж. Н. (2004). «Дефекты мерцания и POLG усиливают возрастное накопление мутаций в контрольной области мтДНК». Исследования нуклеиновых кислот. 32 (10): 3053–64. Дои:10.1093 / нар / гх634. ЧВК 434440. PMID 15181170.
- Tyynismaa H, Sembongi H, Bokori-Brown M, Granycome C, Ashley N, Poulton J, Jalanko A, Spelbrink JN, Holt IJ, Suomalainen A (декабрь 2004 г.). «Твинкл-геликаза необходима для поддержания мтДНК и регулирует количество копий мтДНК». Молекулярная генетика человека. 13 (24): 3219–27. Дои:10,1093 / hmg / ddh342. PMID 15509589.
- Хадсон Г., Дешауэр М., Буссе К., Зирц С., Чиннери П.Ф. (январь 2005 г.). «Сенсорная атаксическая нейропатия из-за новой мутации C10Orf2 с вероятным мозаицизмом зародышевой линии». Неврология. 64 (2): 371–3. Дои:10.1212 / 01.WNL.0000149767.51152.83. PMID 15668446. S2CID 36540686.
- Зибарт Т.Д., Фарр С.Л., Кагуни Л.С. (апрель 2007 г.). «Модульная архитектура гексамерной митохондриальной ДНК-геликазы человека». Журнал молекулярной биологии. 367 (5): 1382–91. Дои:10.1016 / j.jmb.2007.01.079. ЧВК 2711006. PMID 17324440.
- Baloh RH, Salavaggione E, Milbrandt J, Pestronk A (июль 2007 г.). «Семейный паркинсонизм и офтальмоплегия от мутации в митохондриальной ДНК геликазы мерцает». Архив неврологии. 64 (7): 998–1000. Дои:10.1001 / archneur.64.7.998. PMID 17620490.
- Сарци Е., Гоффарт С., Серр В., Кретьен Д., Слама А., Мюнхен А., Спелбринк Дж. Н., Рётиг А. (декабрь 2007 г.). «Мутация гена Twinkle геликазы (PEO1) вызывает истощение митохондриальной ДНК». Анналы неврологии. 62 (6): 579–87. Дои:10.1002 / ana.21207. PMID 17722119. S2CID 30878068.
- Ołdak M, Oziębło D, Pollak A, Stępniak I, Lazniewski M, Lechowicz U, Kochanek K, Furmanek M, Tacikowska G, Plewczynski D, Wolak T, Płoski R, Skarżyński H (февраль 2017 г.). «Новые нейро-аудиологические данные и дополнительные доказательства участия TWNK в синдроме Перро». Журнал трансляционной медицины. 15 (1): 25. Дои:10.1186 / s12967-017-1129-4. ЧВК 5299684. PMID 28178980.