WikiDer > Рецептор витамина А

Vitamin A receptor
Рецептор витамина А
Идентификаторы
Символ?
ИнтерПроIPR026612
TCDB2.A.90
OPM суперсемейство448
Белок OPM5sy1
стимулируется гомологом гена 6 ретиноевой кислоты (мышь)
Идентификаторы
СимволSTRA6
Ген NCBI64220
HGNC30650
OMIM610745
PDB5sy1
RefSeqNM_022369
UniProtQ7Z3U9
Прочие данные
LocusChr. 15 q24.1

Рецептор витамина А, Стимулирован ретиноевой кислотой 6 или же STRA6 белок был первоначально обнаружен как трансмембранный рецептор клеточной поверхности для ретинол-связывающий белок.[1][2][3] STRA6 уникален, поскольку он функционирует как мембранный транспортер и рецептор клеточной поверхности, особенно как цитокиновый рецептор. Фактически, STRA6 может быть первым из целого нового класса белков, которые можно было бы назвать «переносчиками сигналов цитокинов». [4] STRA6 в первую очередь известен как рецептор для ретинол-связывающий белок и его значимость для транспорта ретинола в определенные участки, такие как глаза (витамин А).[5] Это достигается за счет удаления ретинол (ROH) из связывающего холо-ретинол белка (RBP) и переносит его в клетку для метаболизма в ретиноиды и / или хранится в виде ретинилэфира.[6] В качестве рецептора после связывания голо-RBP STRA6 активирует JAK / STAT путь, приводящий к активации фактора транскрипции, STAT5. Эти две функции - переносчик ретинола и рецептор цитокинов - хотя и используют разные пути, но являются процессами, которые зависят друг от друга.[7]

Механизм действия

Обзор

На первом этапе связывающий холо-ретинол белок (голо-RBP; просто означает RBP, связанный с ретинолом, то есть комплекс RBP-ROH) связывается с внеклеточной частью STRA6. Это облегчает высвобождение ретинола через транспортер. Затем ROH переносится на клеточный ретинол-связывающий белок 1 (CRBP1), внутриклеточный акцептор ретинола, который присоединяется к связывающей петле CRBP (или CBL) на STRA6. Этот транспорт ROH, в свою очередь, активирует JAK2, тем самым фосфорилируя STRA6 по остатку Y643 (тирозин).[7] Это фосфорилирование делает возможным распространение CBL дальше в клетку. Holo-CRBP-I покидает CBL и заменяется апо-CRBP-I (несвязанным). Holo-CRBP-I продолжит Эндоплазматический ретикулум (ER) где лецитин ретинол ацилтрансфераза (LRAT) связан. ROH передается в LRAT, который превращает ретинол в ретиниловые эфиры.[6] После высвобождения голо-CRBP-I из межклеточного STRA6, STAT5 рекрутируется в фосфорилированную STRA6 область Y643, где затем фосфорилируется с помощью JAK2. Это фосфорилирование активирует STAT5, который затем попадает в ядро, чтобы индуцировать экспрессию генов-мишеней, включая супрессор передачи сигналов цитокинов 3 (SOCS3), сильный ингибитор передачи сигналов инсулина.[6]

Взаимозависимость функций переносчиков сигналов цитокинов

Исследования показали, что сверхэкспрессия CRBP-I увеличивает способность комплекса RBP-ROH фосфорилировать STRA6, а затем JAK2 и STAT5. Подавление CRBP-I, с другой стороны, приводит к снижению способности комплекса RBP-ROH фосфорилировать STRA6 и сигнальные компоненты. Точно так же снижение экспрессии LRAT также снижает способность комплекса RBP-ROH фосфорилировать JAK2 и STAT5.[7] Следовательно, как CRBP-I, так и LRAT необходимы для сигнального каскада STRA6 при связывании и транспорте ретинола. JAK2 также, наоборот, отвечает за активацию STRA6, после чего апо-CRBP-I рекрутируется в межклеточный CBL STRA6, и витамин A может переноситься рецептором на CRBP-I.[7] Таким образом, как передача сигналов STRA6, так и транспорт витамина A STRA6 зависят друг от друга. Поглощение ретинола необходимо для передачи сигналов STRA6, а активация STRA6 JAK2 необходима для захвата ретинола.

Клиническое значение

STRA6 может быть обнаружен в больших количествах в различных тканях, включая сосудистое сплетение, микрососуды головного мозга, яички, селезенку, почки, глаза, плаценту и женские половые пути. Однако, как ни странно, его не обнаруживают в тканях печени, где в основном хранится витамин А (ретинол).[8][9] Из-за своей важности для транспорта витамина А мутации STRA6 чаще связаны с проблемами с глазами, такими как уменьшение толщины сетчатки и укорочение внутренних и внешних сегментов палочковых фоторецепторов. Следовательно, как и следовало ожидать, мутации STRA6 приводят к ряду различных аномалий глаза, таких как Микрофтальм, Анофтальмия, и Колобома.[9][10]

Тем не менее, STRA6 явно важен не только для развития глаз, поскольку он экспрессируется во многих различных тканях, подробно описанных выше. Другие нарушения, возникающие в результате мутаций STRA6, включают легочную дисгенезию, пороки развития сердца и умственную отсталость. Фактически, исследования показали, что гомозиготные мутации в гене STRA6 человека могут привести к синдрому Мэтью-Вуда, который представляет собой комбинацию всех упомянутых нарушений. В этом отношении мутации STRA6 могут быть особенно фатальными на эмбриональной стадии.[8][9]

STRA6 также был связан с развитием инсулинорезистентности. Это связано с тем, что передача сигналов STRA6 приводит к активации генов-мишеней транскрипционного фактора STAT5. Один из этих генов-мишеней является супрессором передачи сигналов цитокинов 3 (SOCS3), который является сильным ингибитором передачи сигналов инсулина. В результате передача сигналов STRA6 подавляет ответ на инсулин путем ингибирования фосфорилирования рецептор инсулина, IR, притоком инсулина.[7] Другими словами, повышенные уровни RBP у тучных животных (которые увеличивают активность STRA6) могут способствовать развитию инсулинорезистентности. Благодаря этой тесной взаимосвязи между STRA6 и инсулинорезистентностью было продемонстрировано, что однонуклеотидные полиморфизмы в STRA6 связаны с диабетом 2 типа.[7]

Рекомендации

  1. ^ Бланер WS (март 2007 г.). «STRA6, рецептор клеточной поверхности для ретинол-связывающего белка: график утолщается». Клеточный метаболизм. 5 (3): 164–6. Дои:10.1016 / j.cmet.2007.02.006. PMID 17339024.
  2. ^ Берри, округ Колумбия, О'Бирн С.М., Вриланд А.С., Бланер В.С., Ной Н. (август 2012 г.). «Перекрестный разговор между передачей сигналов и транспортом витамина А рецептором ретинол-связывающего белка STRA6». Молекулярная и клеточная биология. 32 (15): 3164–75. Дои:10.1128 / MCB.00505-12. ЧВК 3434520. PMID 22665496.
  3. ^ Ruiz A, Mark M, Jacobs H, Klopfenstein M, Hu J, Lloyd M, Habib S, Tosha C, Radu RA, Ghyselinck NB, Nusinowitz S, Bok D (май 2012 г.). «Содержание ретиноидов, зрительные реакции и морфология глаз нарушены в сетчатке мышей, лишенных рецептора ретинол-связывающего белка, STRA6». Исследовательская офтальмология и визуализация. 53 (6): 3027–39. Дои:10.1167 / iovs.11-8476. ЧВК 3378086. PMID 22467576.
  4. ^ Берри, округ Колумбия, О'Бирн С.М., Вриланд А.С., Бланер В.С., Ной Н. (август 2012 г.). «Перекрестный разговор между передачей сигналов и транспортом витамина А рецептором ретинол-связывающего белка STRA6». Молекулярная и клеточная биология. 32 (15): 3164–75. Дои:10.1128 / MCB.00505-12. ЧВК 3434520. PMID 22665496.
  5. ^ Кавагути Р., Ю Дж., Хонда Дж., Ху Дж., Уайтлегдж Дж., Пинг П, Виита П, Бок Д., Сан Х. (февраль 2007 г.). «Мембранный рецептор ретинол-связывающего белка опосредует клеточное поглощение витамина А». Наука. 315 (5813): 820–5. Bibcode:2007Наука ... 315..820K. Дои:10.1126 / science.1136244. PMID 17255476.
  6. ^ а б c Берри, округ Колумбия, О'Бирн С.М., Вриланд А.С., Бланер В.С., Ной Н. (август 2012 г.). «Перекрестный разговор между передачей сигналов и транспортом витамина А рецептором ретинол-связывающего белка STRA6». Молекулярная и клеточная биология. 32 (15): 3164–75. Дои:10.1128 / MCB.00505-12. ЧВК 3434520. PMID 22665496.
  7. ^ а б c d е ж Берри, округ Колумбия, О'Бирн С.М., Вриланд А.С., Бланер В.С., Ной Н. (август 2012 г.). «Перекрестный разговор между передачей сигналов и транспортом витамина А рецептором ретинол-связывающего белка STRA6». Молекулярная и клеточная биология. 32 (15): 3164–75. Дои:10.1128 / MCB.00505-12. ЧВК 3434520. PMID 22665496.
  8. ^ а б Бланер WS (март 2007 г.). «STRA6, рецептор клеточной поверхности для ретинол-связывающего белка: график сгущается». Клеточный метаболизм. 5 (3): 164–6. Дои:10.1016 / j.cmet.2007.02.006. PMID 17339024.
  9. ^ а б c Ruiz A, Mark M, Jacobs H, Klopfenstein M, Hu J, Lloyd M, Habib S, Tosha C, Radu RA, Ghyselinck NB, Nusinowitz S, Bok D (май 2012 г.). «Содержание ретиноидов, зрительные реакции и морфология глаз нарушены в сетчатке мышей, лишенных рецептора ретинол-связывающего белка, STRA6». Исследовательская офтальмология и визуализация. 53 (6): 3027–39. Дои:10.1167 / iovs.11-8476. ЧВК 3378086. PMID 22467576.
  10. ^ Кейси Дж., Кавагути Р., Моррисси М., Сан Х., МакГеттиган П., Нильсен Дж. Э., Конрой Дж., Риган Р., Кенни Е., Кормикан П., Моррис Д. В., Торми П., Хроинин М. Н., Кеннеди Б. Н., Линч С., Грин А., Эннис С. (Декабрь 2011 г.). «Первое проявление мутаций STRA6 при изолированном анофтальмии, микрофтальмии и колобоме: новое измерение фенотипа STRA6». Человеческая мутация. 32 (12): 1417–26. Дои:10.1002 / humu.21590. ЧВК 3918001. PMID 21901792.