WikiDer > Амфенон B - Википедия

Amphenone B - Wikipedia
Амфенон B
Амфенон B.svg
Клинические данные
Другие именаАмфенон; 3,3-бис (п-Аминофенил) бутан-2-он
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC16ЧАС18N2О
Молярная масса254.333 г · моль−1
3D модель (JSmol)

Амфенон B, или просто амфенон, также известный как 3,3-бис (п-аминофенил) бутан-2-он, является ингибитор из стероидный гормон и гормон щитовидной железы биосинтез который никогда не продавался, но использовался как инструмент в научное исследование учиться кортикостероиды и надпочечники.[1][2] Он действует как конкурентный ингибитор из 11β-гидроксилаза, 17α-гидроксилаза, 17,20-лиаза, 21-гидроксилаза, и 3β-гидроксистероид дегидрогеназа,[1][2][3] а также фермент расщепления боковой цепи холестерина,[4][5] тем самым подавляя выработку стероидных гормонов, включая глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены, и эстрогены.[4][6] Кроме того, амфенон B подавляет производство тироксин по тиоурацил-подобный механизм, в частности, через ингибирование органического связывания йод и освоение йодид посредством щитовидная железа.[7][5][8][9]

Амфенон B был первым синтезированный в 1950 году и является дифенилметан производная это было получено из инсектицид 2,2-ди (п-хлорфенил) -1,1-дихлорэтан (п, п'-DDD),[4][10] которые в 1949 году было обнаружено, что избирательно индуцируют надпочечники. атрофия.[1][11][12] В отличие от p, p'-DDD, который имеет прямой цитотоксический воздействие на надпочечники через неизвестный механизм,[1] амфенон B не имеет цитотоксических эффектов, а вместо этого вызывает надпочечники и щитовидную железу. гипертрофия из-за соответствующего ингибирования биосинтеза кортикостероидов и тироксина, последующая потеря негативный отзыв на гипоталамус-гипофиз-надпочечники и оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа, и, следовательно, гиперсекреция из адренокортикотропный гормон (АКТГ) и тиреотропный гормон (TSH) из гипофиз.[1][2][4]

Было также обнаружено, что амфенон B производит прогестерон-подобно прогестагенный эффекты, в том числе гипертрофия матки и молочная железа лобулоальвеолярный разработка.[1][5][13][14] Эти эффекты наблюдались даже у животных, которые были овариэктомия и гипофизэктомированный, предполагая, что амфенон B может действовать непосредственно на органы-мишени.[1][5] Однако было обнаружено, что адреналэктомия отменил прогестероноподобные эффекты амфенона B на матку, в то время как прогестерон сохранил в тех же экспериментальных условиях, поддерживая идею о том, что амфенон B фактически не действует непосредственно на матку.[1] Напротив, прогестероноподобные эффекты амфенона B на молочные железы, как было обнаружено, сохраняются даже у адреналэктомированных и овариэктомированных животных.[5]

Амфенон B был протестирован на людях в середине 1950-х годов как потенциальное средство от кортизол-зависимые условия, такие как синдром Кушинга и адренокортикальная карцинома.[1][15] Было обнаружено, что у здоровых субъектов и пациентов с карциномой коры надпочечников препарат эффективен для снижения циркулирующих уровней кортикостероидов, включая кортизол, кортикостерон, и альдостерон,[15] а также в снижении циркулирующих уровней андрогенов и эстрогенов.[1][6] Кроме того, из-за снижения секреции альдостерона это вызвало заметный диурез и увеличился мочевой натрий выделение.[2][13] К сожалению, амфенон B также вызывает многие побочные эффекты, некоторые тяжелые, в том числе сонливость, желудочно-кишечные расстройства Такие как изжога, тошнота, и рвота, болезненный и зудящий высыпания, метгемоглобинемия, и гепатотоксичность включая ослабленных печень функция и гепатомегалия,[7] и эта токсичность, а также разнообразие его эффектов на различные органы (например, также обладающие антитиреоид и даже анестетик активность), что исключило его терапевтическое применение.[2][4][11][15][13]

Впоследствии аналоги амфенона B с пониженным токсичность и улучшенный специфичность были разработаны.[2][4][11] Одним из самых мощных из них был метирапон (2-метил-1,2-ди (пиридин-3-ил) пропан-1-он),[11] селективный ингибитор 11β-гидроксилазы,[2][6] который был выбран для клинической разработки и в конечном итоге был одобрен и продан в 1958 году как диагностический агент для синдрома Кушинга.[1][4][16] Другой был митотан (о, p'-DDD или 1,1- (дихлордифенил) -2,2-дихлорэтан), ингибитор фермента расщепления боковой цепи холестерина и, в меньшей степени, других стероидогенный ферменты,[17][18] который дополнительно оказывает селективное и прямое цитотоксическое действие на надпочечники аналогично p, p'-DDD и был введен в 1960 году для лечения адренокортикальной карциномы.[4] Аминоглутетимид (3- (4-аминофенил) -3-этилпиперидин-2,6-дион), который первоначально был введен как противосудорожное средство в 1960 г. структурно близок к амфенону В,[4][19] и после его введения было обнаружено, что он вызывает надпочечниковая недостаточность у пациентов из-за ингибирования фермента расщепления боковой цепи холестерина и подавления продукции кортикостероидов.[20][21][22] Впоследствии препарат был перепрофилирован для лечения метастатический рак молочной железы и синдром Кушинга.[20][22]

Первоначально считалось, что амфенон B представляет собой 1,2-бис (п-аминофенил) -2-метилпропан-1-он, но в 1957 году было обнаружено, что синтез амфенона B сопровождался неожиданной молекулярной перестройкой и что лекарство на самом деле было 3,3-бис- (п-аминофенил) бутан-2-он.[2][13] Таким образом, ранние публикации амфенона B и некоторые последующие публикации,[5] относятся к препарату по неправильному составу.[2]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k Martini L (2 декабря 2012 г.). Биохимия, фармакология и терапия гормональных стероидов: материалы Первого международного конгресса по гормональным стероидам. Эльзевир. С. 383, 387, 394, 399, 402. ISBN 978-0-323-14465-0.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я Паолетти Р. (2 декабря 2012 г.). Липидная фармакология. Elsevier Science. С. 217–219. ISBN 978-0-323-15511-3.
  3. ^ Хироши I, Бун-Ичи Т. (апрель 1970 г.). «Исследования ферментативных реакций, связанных с биосинтезом стероидов: II. Субмикросомное распределение ферментов, связанных с выработкой андрогенов из прегненолона и цитохрома Р-450 в яичках крысы». Журнал стероидной биохимии. 1 (2): 83–6. Дои:10.1016/0022-4731(70)90003-8.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я Bentley PJ (1980). Эндокринная фармакология: физиологические основы и терапевтическое применение. CUP Архив. С. 143, 162–163. ISBN 978-0-521-22673-8.
  5. ^ а б c d е ж Costoff A (2 декабря 2012 г.). Ультраструктура аденогипофиза крысы: взаимосвязь с функцией. Elsevier Science. С. 82–86. ISBN 978-0-323-15957-9.
  6. ^ а б c Hochster R (2 декабря 2012 г.). Ингибиторы метаболизма V1: всеобъемлющий трактат. Эльзевир. С. 578–. ISBN 978-0-323-14338-7.
  7. ^ а б "НОГА СПОРТСМЕНА". Британский медицинский журнал. 1 (5021): 755–6. Март 1957 г. Дои:10.1136 / bmj.1.5021.754. ЧВК 1974747. PMID 13404297.
  8. ^ Jawetz E, Gunnison JB (1952). «Количественные аспекты синергизма и антагонизма антибиотиков». Американский журнал медицины. 13 (1): 95. Дои:10.1016/0002-9343(52)90099-5. ISSN 0002-9343. [...] концентрация в железе наблюдалась после введения амфенона «В». Было обнаружено, что концентрация радиоактивного йода составляет примерно 10% от контрольных значений. Дальнейшие эксперименты in viva и in vitro показали, что это, скорее всего, связано с типом тиоурацила [...]
  9. ^ Сарне Д. (27 сентября 2016 г.). «Влияние окружающей среды, химических веществ и лекарств на функцию щитовидной железы».. В De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, et al. (ред.). Эндотекст [Интернет]. Южный Дартмут (Массачусетс): MDText.com, Inc.
  10. ^ Томас Дж. А., Кинан Э. Дж. (6 декабря 2012 г.). Принципы эндокринной фармакологии. Springer Science & Business Media. С. 280–. ISBN 978-1-4684-5036-1.
  11. ^ а б c d Прогресс в медицинской химии. Баттерворт-Хайнеманн. 1 января 1961. С. 173–. ISBN 978-0-08-086249-1.
  12. ^ Мартини Л., Ганонг ВФ (22 октября 2013 г.). Нейроэндокринология. Эльзевир. С. 383–. ISBN 978-1-4832-7505-5.
  13. ^ а б c d Бейер К. Х., Баер Дж. Э. (1960). «Новые диуретики».. Fortschritte der Arzneimittelforschung / Прогресс в исследованиях лекарственных средств / Progrès des recherches Pharmaceutiques. Базель: Биркхойзер. С. 9–69. ISBN 978-3-0348-7038-2.
  14. ^ Гормоны надпочечников: их происхождение · Химия, физиология и фармакология. Springer Science & Business Media. 27 ноября 2013. С. 136–. ISBN 978-3-642-88385-9.
  15. ^ а б c Brodie BB, Gillette JR (22 октября 2013 г.). Лекарства и ферменты: материалы второго международного фармакологического совещания. Эльзевир. С. 215–. ISBN 978-1-4832-2351-3.
  16. ^ Каннан ЧР (6 декабря 2012 г.). Надпочечник. Springer Science & Business Media. С. 161–. ISBN 978-1-4613-1001-3.
  17. ^ Джеймсон Дж. Л., Де Гроот Л. Дж. (18 мая 2010 г.). Эндокринология - Электронная книга: для взрослых и детей. Elsevier Health Sciences. С. 1888–. ISBN 978-1-4557-1126-0.
  18. ^ Harris PE, Bouloux PG (24 марта 2014 г.). Эндокринология в клинической практике, второе издание. CRC Press. С. 216–. ISBN 978-1-84184-951-5.
  19. ^ Лангер П., Грир М.А. (1977). Антитиреоидные вещества и природные гойтрогены. С. Каргер. ISBN 978-3-8055-2659-3.
  20. ^ а б Харрап К.Р., Дэвис В., Калверт А.Х. (6 декабря 2012 г.). Химиотерапия рака и селективная разработка лекарств: материалы 10-го юбилейного совещания Координационного комитета по исследованию опухолей человека, Брайтон, Англия, 24–28 октября 1983 г.. Springer Science & Business Media. С. 481–. ISBN 978-1-4613-3837-6.
  21. ^ Селье Х (22 октября 2013 г.). Стресс в здоровье и болезни. Elsevier Science. С. 57–. ISBN 978-1-4831-9221-5.
  22. ^ а б Jones TC, Mohr U, Hunt RD (6 декабря 2012 г.). Эндокринная система. Springer Science & Business Media. С. 83–. ISBN 978-3-642-96720-7.