WikiDer > Катаегис - Википедия

Kataegis - Wikipedia
Рисунок 1: График дождя отображает межмутационное расстояние генов рака груди и отслеживает замену пар оснований в каждой мутации. A) показывает сгруппированный образец катаеги в небольшой области (обозначен красными точками), а B) показывает образцы катаеги, разбросанные по всему геному.

В молекулярная биология, катаеги описывает образец локализованного гипермутации выявлено в некоторых геномы рака, в которых большое количество узорчатых мутации базовых пар происходят в небольшом участке ДНК.[1] Мутационные кластеры обычно состоят из нескольких сотен пар оснований, чередующихся между длинным диапазоном паттерна замещения C → T и длинным диапазоном паттерна замещения G → A. Это говорит о том, что катаегис осуществляется только на одной из двух матричных цепей ДНК во время репликации.[1] По сравнению с другими мутациями, связанными с раком, такими как хромотрипсис, катаеги встречаются чаще; это не накопительный процесс, но, вероятно, происходит в течение одного цикла репликация.[2]

Период, термин катаеги (καταιγίς) происходит от древнегреческого слова «гроза». Впервые его использовали ученые из Wellcome Trust Sanger Institute, чтобы описать свои наблюдения за клетками рака груди. В процессе картирования кластеров мутаций по геному они использовали инструмент визуализации под названием "участки осадков", как показано на картинке справа, с которой они наблюдали образец кластеризации для катаеги.[1]

Механизм

Было показано, что области катаеги колокализуются с областями соматических перестройки генома.[1] В этих областях, известных как точки останова, пары оснований более склонны к удалению, замене или перемещению. Большинство гипотез катаеги включает ошибки во время частых Ремонт ДНК в точках останова. Набор ферментов из системы репарации ДНК поступит, чтобы вырезать несоответствующую пару оснований. Когда эти ферменты пытаются исправить мутационные повреждения, они раскручивают ДНК в отдельные нити и создают поражение области, не имеющие пуринового / пиримидинового основания. По всей области поражения основания в непарной одноцепочечной ДНК (оцДНК) более доступны для модифицирующих групп ферментов, которые могут вызывать дальнейшее повреждение последовательности, формируя, таким образом, мутационные кластеры, наблюдаемые у катаегисов.[3]

Предполагается, что два семейства ферментов связаны с катаегисами. В АПОБЕК(«Фермент редактирования мРНК аполипопротеина B, каталитический полипептидоподобный») семейство ферментов вызывает преимущественно мутации C → T, а ДНК-полимераза трансфузионного синтеза ДНК (TLS) вызывает мутации C → G или C → T.

АПОБЕК семейство ферментов (мутации C → T)

Рисунок 2: Дезаминаза APOBEC для Homo Sapiens. Это трехмерная модель белка APOBEC-2.[4]

Семья APOBEC - это группа цитидин дезаминаза ферменты, играющие важную роль в иммунной системе. Его основная функция - вызывать генетические мутации в антителах, которым требуется огромное количество генов для связывания с разными антигенами.[5] Семейство APOBEC также может защищать от инфекции ретровирусов РНК и ретротранспозонов.[4] В одноцепочечной ДНК (оцДНК) APOBEC может переносить аминогруппу из цитозина (C) и превращать ее в урацил (U); такие мутации могут дезаминировать вирусный ген и прекращать процесс ретротранскрипции, который кодирует РНК обратно в ДНК.[6]

Как показано на рисунке 1, основание мутации в регионах катаэги почти исключительно цитозин к тимин в контексте TpC динуклеотид(p обозначает основу фосфорибозы).[1] В участках повреждения ДНК фермент APOBEC может иметь доступ к длинной оцДНК и вызывать мутации C → U. Семья APOBEC - это процессивный и может продолжать вызывать множественные мутации в небольшом регионе.[7] Если эта часть ДНК реплицируется до того, как такая мутация будет исправлена, мутация передается субклонам.[3][8] Исходная пара CG станет парой TA после одного раунда репликации, отсюда преимущественно наблюдаемая мутация C → T у катаеги.

Среди семейства APOBEC подсемейство APOBEC3 отвечает за защиту от ретровирусов, таких как ВИЧ (известно, что они модифицированы APOBEC3F и APOBEC3G).[9][10] Поскольку их первоначальные функции включают редактирование оцДНК, они, скорее всего, несут ответственность за большое количество мутаций оцДНК человека. Прямая связь между дезаминазами APOBEC и категистическими кластерами мутаций была недавно получена путем экспрессии гиперактивной дезаминазы в дрожжевых клетках.[7] Недавние данные связывают сверхэкспрессию члена семейства APOBEC3B с множественными видами рака человека, подчеркивая его возможный вклад в геномную нестабильность и катаегис.[11]

Между тем показано, что индуцированная активацией цитидиндезаминаза (AID) способствует формированию катаегиса у человека. лимфомы.[8] Основная функция AID - диверсификация генов среди иммунных клеток. Недавние исследования показывают, что AID участвует в сайт-специфических мутациях в B-клеточной опухоли, в то время как подсемейство APOBEC3 вызывает неспецифические кросс-геномные мутации в не B-клеточной опухоли.[8][12]

Рисунок 3: Различные ошибки могут возникать, когда ДНК-полимераза TLS вставляется поверх поражения. A) Неправильное включение основания: несоответствующий цитозин (синий) вставлен в пару с аденином (звездочка). Б) Проскальзывание: в последовательность вставляется дополнительный аденин. В) Шпилька по порядку: полимераза проходит мимо шпильки при репликации зарождающейся нити.

ДНК-полимераза TLS (мутации C → G и C → T)

Семейство ДНК-полимераз транслезионного синтеза ДНК (TLS) вводит нуклеотид, чтобы соединить базовые сайты при поражении ДНК. Из-за естественной функции этого фермента ДНК-полимераза TLS имеет высокий уровень ошибок. Он может скользить по последовательности или вставлять пары оснований A или C в искаженную область цепи ДНК; ss, показанное на рисунке 3, ДНК-полимераза TLS может вызывать мутации множеством различных способов.[3]

Среди ДНК-полимераз TLS, Rev1 имеет механизм встраивания цитозина в участок поражения, не содержащий матрицы. Поскольку Rev1 не читает в соответствии с Базовая пара Уотсона и Крика, он может ввести любой случайный нуклеотид в последовательность ДНК. В большинстве экспериментальных случаев Rev1 отвечает за мутацию C → G во время репарации ДНК.[3] Эффект Rev1 может быть объединен с эффектом семейства APOBEC. Если ошибка мутации C → U обнаруживается ее специфическим гликозилаза, гликозилаза будет разрезать пару оснований и формировать базовый сайт. Затем может прийти ДНК-полимераза TLS и в этом случае индуцировать C → G.[12] По данным исследований дрожжей, Rev1 и Rev3 могут составлять до 98% замен пар оснований и 95% мутаций, индуцированных УФ-излучением.[13]

Pol ζ - это еще один вид ДНК-полимеразы TLS, которая взаимодействует с Rev1 (в основном Rev1p) в процессе образования гипермутаций у эукариот. Предполагается, что Pol ζ вносит вклад в обмен гомологичных аллелей. Он может выходить из области ДНК, искаженной или выпуклой из-за несоответствия, и обходить определенные участки повреждения в ДНК.[14] Согласно исследованиям на дрожжах, Pol ζ может передавать различные мутации с эффективностью ~ 10%, что гораздо чаще, чем в результате других полимераз. Когда чтение Pol ζ проходит через сайты мутаций, генетические мутации остаются и передаются в следующий раунд репликации.[13]

Клиническое значение

Катаегис широко встречается среди пациентов с раком груди, а также при раке легких, шейки матки, головы и шеи и мочевого пузыря, как показывают результаты отслеживания сигнатур мутаций APOBEC.[3] Понимание механизма того, как катаеги могут быть полезны для будущих исследований развития рака. Из-за сильно структурированных мутаций у катаеги исследователи могут создавать статистические модели, чтобы отслеживать локусы, склонные к мутациям.[3]

Исследования показали, что катаеги могут быть хорошим прогностическим индикатором для пациентов с раком груди, что существует разница в продолжительности жизни между пациентами с катаеги и пациентами без них. Конкретная причина не ясна. Поскольку катаегис вызывает повышающую и понижающую регуляцию различных факторов, предполагается, что катаегис может подавлять ген, связанный с миграцией, что делает опухоль менее инвазивной.[15]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Ник-Зайнал, Серена; Александров, Людмил Б .; Ведж, Дэвид С.; Ван Лоо, Питер; Гринман, Кристофер Д.; Рейн, Кейран; Джонс, Дэвид; Хинтон, Джонатан; Маршалл, Джон (май 2012 г.). «Мутационные процессы, формирующие геномы 21 рака груди». Клетка. 149 (5): 979–993. Дои:10.1016 / j.cell.2012.04.024. ЧВК 3414841.
  2. ^ Ван, Эдвин (ноябрь 2013 г.). «Понимание геномных изменений в геномах рака с использованием интегративного сетевого подхода». Письма о раке. 340 (2): 261–269. arXiv:1409.3263. Дои:10.1016 / j.canlet.2012.11.050. PMID 23266571.
  3. ^ а б c d е ж Чан, Кин; Горденин Дмитрий Анатольевич (23 ноября 2015 г.). «Кластеры множественных мутаций: частота и молекулярные механизмы». Ежегодный обзор генетики. 49 (1): 243–267. Дои:10.1146 / annurev-genet-112414-054714. ISSN 0066-4197. ЧВК 4710516. PMID 26631512.
  4. ^ а б Прохнов, Кортни; Бранштайтер, Ронда; Кляйн, Майкл G .; Гудман, Майрон Ф .; Чен, Сяоцзян С. (январь 2017 г.). «Кристаллическая структура APOBEC-2 и функциональные последствия для дезаминазы AID». Природа. 445 (7126): 447–451. Дои:10.1038 / природа05492. ISSN 0028-0836. PMID 17187054.
  5. ^ Контичелло, Сильвестро Дж .; Thomas, Cornelia J. F .; Petersen-Mahrt, Svend K .; Нойбергер, Майкл С. (февраль 2005 г.). «Эволюция семейства полинуклеотидных (дезокси) цитидин дезаминаз семейства AID / APOBEC». Молекулярная биология и эволюция. 22 (2): 367–377. Дои:10.1093 / molbev / msi026. ISSN 1537-1719. PMID 15496550.
  6. ^ Смит, Гарольд С .; Беннетт, Райан П .; Кизилер, Айше; Макдугалл, Уильям М .; Прохаска, Кимберли М. (май 2012 г.). «Функции и регуляция семейства белков APOBEC». Семинары по клеточной биологии и биологии развития. 23 (3): 258–268. Дои:10.1016 / j.semcdb.2011.10.004. ЧВК 4017262. PMID 22001110.
  7. ^ а б Лада, Артем Г; Дхар, Алок; Буасси, Роберт Дж; Хирано, Масаюки; Рубель, Александр А; Рогозин, Игорь Б; Павлов, Юрий I (2012). «Цитозиндезаминаза AID / APOBEC индуцирует катаегис всего генома». Биология Директ. 7 (1): 47. Дои:10.1186/1745-6150-7-47. ISSN 1745-6150. ЧВК 3542020. PMID 23249472.
  8. ^ а б c Каселлас, Рафаэль; Басу, Уттия; Юделл, Уильям Т .; Чаудхури, Джаянта; Роббиани, Давиде Ф .; Ди Нойа, Хавьер М. (март 2016 г.). «Мутации, катаегис и транслокации в В-клетках: понимание беспорядочной активности СПИДа». Nature Reviews Иммунология. 16 (3): 164–176. Дои:10.1038 / нет.2016.2. ISSN 1474-1733. ЧВК 4871114. PMID 26898111.
  9. ^ Каллен Б. Р. (1 февраля 2006 г.). «Роль и механизм действия семейства факторов антиретровирусной устойчивости APOBEC3». Журнал вирусологии. 80 (3): 1067–1076. Дои:10.1128 / JVI.80.3.1067-1076.2006. ISSN 0022-538X. ЧВК 1346961. PMID 16414984.
  10. ^ Mbisa, J. L .; Bu, W .; Патак, В. К. (15 мая 2010 г.). «APOBEC3F и APOBEC3G ингибируют интеграцию ДНК ВИЧ-1 с помощью различных механизмов». Журнал вирусологии. 84 (10): 5250–5259. Дои:10.1128 / JVI.02358-09. ISSN 0022-538X. ЧВК 2863843. PMID 20219927.
  11. ^ Бернс, Майкл Б; Темиз, Нури А; Харрис, Рубен С (сентябрь 2013 г.). «Доказательства мутагенеза APOBEC3B при множественном раке человека». Природа Генетика. 45 (9): 977–983. Дои:10.1038 / ng.2701. ISSN 1061-4036. ЧВК 3902892. PMID 23852168.
  12. ^ а б Робертс, Стивен А .; Горденин, Дмитрий Александрович (декабрь 2014 г.). «Гипермутация в геномах рака человека: следы и механизмы». Обзоры природы Рак. 14 (12): 786–800. Дои:10.1038 / nrc3816. ISSN 1474–175X. ЧВК 4280484. PMID 25568919.
  13. ^ а б Лоуренс, Кристофер В. (июнь 2002 г.). «Клеточные роли ДНК-полимеразы ζ и белка Rev1». Ремонт ДНК. 1 (6): 425–435. Дои:10.1016 / S1568-7864 (02) 00038-1.
  14. ^ Waters, L. S .; Minesinger, B.K .; Wiltrout, M.E .; D'Souza, S .; Вудрафф, Р. В .; Уокер, Г. К. (1 марта 2009 г.). «Эукариотические транслезионные полимеразы, их роль и регуляция в толерантности к повреждению ДНК». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии. 73 (1): 134–154. Дои:10.1128 / MMBR.00034-08. ISSN 1092-2172. ЧВК 2650891. PMID 19258535.
  15. ^ Д’Антонио, Маттео; Тамайо, Пабло; Месиров, Джилл П .; Фрейзер, Келли А. (июль 2016 г.). «Сигнатура выражения Kataegis при раке груди связана с поздним началом, лучшим прогнозом и более высокими уровнями HER2». Отчеты по ячейкам. 16 (3): 672–683. Дои:10.1016 / j.celrep.2016.06.026. ЧВК 4972030. PMID 27373164.

внешняя ссылка

  • "Что такое Катаеги?" - Доктор Серена Ник-Зайнал из Института Сэнгера объясняет новый процесс, который участвует в развитии многих видов рака груди.