WikiDer > Модель кинетической сегрегации активации Т-клеток

Kinetic-segregation model of T cell activation

Модель кинетической сегрегации активации Т-клеток один из Модели сигнализации TCR. Он предлагает объяснение того, как TCR привязка к его лиганд триггеры Т-клетка активация, основанная на чувствительности к размеру участвующих молекул. Саймон Дж. Дэвис и Антон ван дер Мерве, Оксфордский университет, предложил эту модель в 1996 году. Кинетическая модель сегрегации первоначально использовался для выяснения того, как связывание TCR с пептид-MHC-комплекс на APC передается через Т-клетку мембрана что приводит к активации Т-клеток. Однако его авторы предполагают, что это также может быть применено к CD28 запускается суперагонистические антитела (митогенный антитела).

Применение предлагаемого механизма

TCR запускается связыванием пептид-MHC

Сигналы TCR путем стимуляции тирозин фосфорилирование. В покоящейся Т-клетке молекулы, участвующие в этом процессе, многократно сталкиваются посредством распространение. TCR /CD3 комплекс постоянно находится фосфорилированный от Lck (мембранно-связанный тирозинкиназа) и, в свою очередь, непрерывно дефосфорилированный от CD45 (тирозинфосфатаза). Все происходит случайным образом, и в результате общее фосфорилирование TCR низкое. Активация Т-клеток не происходит.[1]

Комплекс TCR / пептид-MHC, образующийся, когда Т-клетка распознает свой лиганд и происходит контакт Т-клетка-APC, имеет небольшую длину. Как предполагают авторы, при этом образуются небольшие зоны тесного контакта, из которых молекулы ингибирующей фосфатазы CD45 с эктодомены слишком большие, чтобы поместиться, исключаются.CD148 - еще одна фосфатаза с большим эктодоменом, исключенная из зоны тесного контакта.[1]

CD45 стерическое исключение увеличивает период полужизни фосфорилирования комплексов TCR / пептид-MHC, которые удерживаются в зоне тесного контакта. Такое длительное фосфорилирование ITAM Lck kinase позволяет время для ЗАП-70 рекрутирование, его активация путем фосфорилирования и последующего фосфорилирования адаптерные белки LAT и SLP-76, все известные как нисходящая сигнализация шаги. Полная активация Т-клеток инициируется множеством запускающих событий, описанных выше. Когда мембраны Т-клеток и APC разделяются, зона тесного контакта исчезает, и тирозинфосфатазы с большим эктодоменом могут восстанавливать основное состояние.

Фосфорилирование комплексов TCR / CD3, которые вошли в зону тесного контакта, но не связали их пептид-лиганд MHC, слишком недолговечно, чтобы вызывать передачу сигналов, потому что они быстро размытый из зоны сегрегации обратно в зону действия ингибирующих тирозинфосфатаз. Несвязанные комплексы не удерживаются в зоне контактного интерфейса и не запускают активацию Т-клеток.

Передача сигналов, индуцированная антителами, с помощью CD28

В покоящихся Т-клетках нет чистого фосфорилирования CD28 (одной из молекул, обеспечивающих костимулирующие сигналы требуется для активации Т-клеток). Модель кинетической сегрегации использует здесь то же объяснение, поскольку оно обеспечивает низкое чистое фосфорилирование TCR в покоящихся Т-клетках, описанное ранее.

Связывание обоих обычный и суперагонистические (митогенные) антитела в подвеска не ограничивает эффект дефосфорилирования фосфатаз, действующих на CD28. Однако, когда эти антитела иммобилизованы (либо вторичное антитело привязанный к пластику или Fc рецепторы на другом клетки) значительный стерический возникают ограничения. Следует отметить, что иммобилизованное обычное антитело создает менее заметные пространственные ограничения, чем иммобилизованное суперагонистическое антитело. Фосфатаза CD45 не исключена полностью из зоны тесного контакта, и поэтому сигнал, генерируемый в случае обычного антитела, слабее. Иммобилизованные суперагонистические антитела, связанные с CD28, полностью исключают фосфатазы CD45, и сигнал, ведущий к активации Т-клеток, более сильный.

Дальнейшие приложения

Тирозинкиназа Lck функционирует либо в соединение с корецептор молекула (CD4 или CD8) или в виде свободной Lck-киназы. Модель кинетической сегрегации может быть применена как к корецептор-зависимой, так и к корецепторнезависимой передаче сигналов через TCR.

Другие модели запуска

Согласно основному механизму, который они предлагают для преобразование сигнала и судьба комплекса TCR / CD3 в запуске T-клеток, модели передачи сигналов TCR можно разделить на три основные категории. Они классифицируются как модели агрегирования, модели конформационных изменений и модели сегрегации. Эти модели не являются строго взаимоисключающими, и запуск Т-клеток может фактически сочетать различные механизмы.[1]

Модели агрегации

Модели агрегации предполагают, что агрегация TCR / CD3 при связывании лиганда приводит к близости тирозинкиназ, что приводит к фосфорилированию ITAM, необходимому для дальнейшей передачи сигнала.[1]

Модели конформационных изменений

В общем, модели конформационных изменений постулируют, что связывание пептид-MHC изменяет комплекс TCR / CD3 за счет приложения механической тянущей силы. Предполагается, что это приведет к конформационным изменениям в цитоплазматические хвосты молекул CD3, что приводит к передаче сигнала.[1]

Модели сегрегации

Кинетическая модель сегрегации предложение об исключении ингибирующих молекул из контактного сайта на основе размера - не единственная модель сегрегации, предложенная для активации Т-клеток. Модель ассоциации липидного рафта предполагает, что сегрегация комплексов TCR / CD3 в липидные рафты обогащенные тирозинкиназами Lck и другими сигнальными молекулами и обедненные тирозинфосфатазами CD45, могут обеспечивать среду, благоприятствующую запуску TCR.[2]

использованная литература

  1. ^ а б c d е Чоудхури, Кошик; Кирни, Алиса; Bakker, Talitha R .; ван дер Мерве, П. Антон (24 мая 2005 г.). «Иммунология: как Т-клетки распознают антиген?». Текущая биология. 15 (10): R382 – R385. Дои:10.1016 / j.cub.2005.05.001. ISSN 0960-9822. PMID 15916940.
  2. ^ Ланзавеккья, Антонио; Иеззи, Джандоменика; Виола, Антонелла (8 января 1999). «От вовлечения TCR к активации T-клеток: кинетический взгляд на поведение T-клеток». Ячейка. 96 (1): 1–4. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80952-6. ISSN 0092-8674. PMID 9989490.

внешние ссылки