WikiDer > Митрагинин

Mitragynine
Митрагинин
Mitragynine.svg
Молекула митрагинина ball.png
Легальное положение
Легальное положение
  • НАС: Незапланированный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC23ЧАС30N2О4
Молярная масса398.503 г · моль−1
3D модель (JSmol)
Температура плавления102–106 ° С[1]

Митрагинин является индол-основанный алкалоид и наиболее активный алкалоид на заводе в Юго-Восточной Азии Mitragyna speciosa, широко известный как кратом.[2] Общая концентрация алкалоидов в сушеных листьях колеблется от 0,5 до 1,5%. В тайских сортах митрагинин является наиболее распространенным компонентом (до 66% от общего количества алкалоидов), в то время как 7-гидроксимитрагинин является второстепенным компонентом (до 2% от общего содержания алкалоидов). В разновидностях малазийского кратома митрагинин присутствует в более низкой концентрации (12% от общего количества алкалоидов).[3] Такие препараты принимают перорально и обычно включают сушеные листья кратома, которые заваривают в чай.[2][3] или измельчить и поместить в капсулы.[3] Потребление митрагинина в лечебных и рекреационных целях восходит к столетиям, хотя раннее использование было в основном ограничено странами Юго-Восточной Азии, такими как Индонезия и Таиланд где растение растет коренным образом.[4] По сообщениям, и сегодня лист кратома является наиболее часто используемым запрещенным наркотиком в Таиланд где он был внесен в список контролируемых веществ в 1943 году.[5][6] В последнее время митрагинин распространился по Европе и Америке как рекреационный, так и лечебный препарат.[6] В то время как исследования эффектов кратома начали появляться, исследования активного вещества митрагинина менее распространены.

Использует

Медицинское

По состоянию на апрель 2019 г., Соединенные Штаты Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) заявило, что не было одобренное клиническое использование для кратома, и что нет никаких доказательств того, что кратом безопасен или эффективен для лечения любого заболевания.[7] Это подтвердило вывод более раннего отчета Европейский центр мониторинга наркотиков и наркомании (EMCDDA): По состоянию на 2015 г., Кратом не был одобрен для использования в медицинских целях.[8][9] По состоянию на 2018 годFDA отметило, в частности, что не было никаких клинических испытаний для изучения безопасности и эффективности кратома при лечении опиоидной зависимости.[10] По состоянию на 2013 год, Соединенные Штаты отдел по борьбе с наркотиками также заявил: «Кратом не имеет законного медицинского применения».[11]

Этнофармакология

Антиноцицепция

Митрагининсодержащие экстракты кратома с сопутствующим им набором алкалоиды и другие натуральные продукты, использовались из-за их предполагаемых свойств уменьшения боли (т. е. антиноцицепции) в течение как минимум столетия.[4][6][12][2] В Юго-Восточной Азии потребление митрагинина из препаратов цельного листового кратома распространено среди рабочих, которые сообщают об использовании мягкого стимулятора кратома и воспринимают антиноцицептивный свойства для повышения выносливости и облегчения боли во время работы.[12][2] В одном лабораторном исследовании на модели крыс в 2016 году экстракты кратома, содержащие алкалоиды, показали, что они вызывают налоксон- обратимые антиноцицептивные эффекты при горячая тарелка и щелчок хвостом тесты до уровня, сопоставимого с оксикодон.[13][14]

Хроническая боль

Кратом обычно используется в Соединенных Штатах для самолечения боли и отмены опиоидов.[15] Обзор существующей литературы 2019 года показал потенциал кратома в качестве заместительной терапии хронической боли.[16]

Отмена опиоидов

Сообщалось, что еще в 19 веке митрагинин, попавший через листья кратома, использовался для лечения опиум зависимость и ломка.[4][2] По состоянию на 2018 год, обзор аспектов психического здоровья упоминания об употреблении кратома замена опиоидов и абстиненция как основная мотивация употребления кратома: почти 50% из примерно 8000 пользователей кратома, опрошенных в одном исследовании, указали, что употребление кратома привело к сокращению или прекращению употребления опиоидов.[12][17] Некоторые животные модели отмены опиоидов предполагают, что митрагинин может подавлять и улучшать отмену других опиоидных агонистов, например, после хронического введения морфина в зебра.[18]

Рекреационный

Митрагинин и его метаболит 7-гидроксимитрагинин считается, что в основе действия кратома.[3][2] Потребление сушеных листьев кратома дает разные ответы в зависимости от принятой дозы.[3][2][4] Сообщается, что в низких дозах растение вызывает умеренный стимулирующий эффект, в то время как большие дозы вызывают седативный эффект и антиноцицепцию, типичные для опиоидов.[3][4][2] Было обнаружено, что концентрация митрагинина и других алкалоидов в кратоме варьируется между конкретными штаммами растения, что также указывает на штамм-специфические эффекты от потребления.[3] Экстракты кратома часто смешивают с другими легко доступными психоактивными соединениями, которые можно найти в безрецептурных магазинах. лекарства от кашля- для усиления действия концентрированного уровня митрагинина.[19][3] Побочные эффекты, связанные с употреблением митрагининсодержащих препаратов из М. speciosa включают негативное влияние на познание; кроме того, возможность неправильного использования митрагинина и родственных ему алкалоидов была документально подтверждена в исследованиях на животных, в том числе с использованием предпочтение условного места (CPP) тест, который показал отчетливое вознаграждение за 7-гидроксимитрагинин.[13]

Зависимость и уход

Из-за его активности в отношении опиоидных рецепторов сам митрагинин может вызвать зависимость и привести к симптомам отмены при прекращении приема. Регулярные пользователи сообщают о симптомах отмены, сопоставимых с симптомами отмены других опиоидов после прекращения приема кратома. Исследование 2014 года, в котором участвовали 1118 мужчин, употреблявших кратом, показало, что более половины регулярных пользователей (67% от общего числа субъектов) испытали синдром отмены при попытке прекратить прием кратома с такими симптомами, как боль, мышечные спазмы и бессонница.[12] В исследовании, проведенном с участием 239 мужчин, употреблявших кратом в Малайзия Потребляя от 40 до 240 мг митрагинина в день, 89% указали на предыдущую попытку прекращения потребления кратома, которая привела к симптомам отмены, варьирующимся от легких (65% субъектов) до умеренных / тяжелых (35% субъектов).[20] В том же исследовании симптомы отмены варьировались от физических симптомов, таких как тошнота, диарея и мышечные спазмы, до психологических симптомов, таких как беспокойство, беспокойство и гнев, но для большинства испытуемых длились менее 3 дней.[20] Однако результаты этого исследования могут быть искажены из-за случайного добавления в препарат митрагинина других веществ, таких как декстрометорфан и бензодиазепины, которые могут способствовать развитию абстинентного синдрома.[20] В исследовании на животных симптомы отмены митрагинина наблюдались через 14 дней внутрибрюшинного введения митрагинина. инъекции мышам и включали проявления беспокойства, стуча зубами и пилоэрекция, все из которых являются характерными признаками отмены опиоидов у мышей и сравнимы с симптомами отмены морфина.[20]

Фармакология

Возможная роль митрагинина как предвзятого агониста мю-опиоидного рецептора (MOR), способствующего независимой передаче сигналов от бета-аррестина

Фармакодинамика

Митрагинин действует на различные рецепторы в ЦНС, в первую очередь му, дельта, и каппа опиоидные рецепторы.[21] Природа взаимодействия митрагининов с опиоидными рецепторами еще не полностью классифицирована, и в некоторых отчетах предполагается, что частичный агонист активность мю-опиоидного рецептора[4][21][22] и другие, предлагающие полный агонист Мероприятия.[3] Кроме того, известно, что митрагинин взаимодействует с дельта и каппа также опиоидные рецепторы, но эти взаимодействия остаются неоднозначными: в некоторых сообщениях митрагинин указывался как дельта- и каппа-рецепторы. конкурентный антагонист[21] и другие как полные агонисты этих рецепторов.[3] В любом случае, как сообщается, митрагинин имеет более низкую близость к дельта- и каппа-рецепторам по сравнению с мю-рецепторами.[2] Также известно, что митрагинин взаимодействует с дофамин D2, аденозин, серотонин, и альфа-2 адренергический рецепторов, хотя значение этих взаимодействий до конца не изучено.[21][3] Кроме того, несколько отчетов о фармакологии митрагининов указывают на потенциальную предвзятый агонизм деятельность в пользу G протеин сигнальные пути, независимые от бета - аррестин прием на работу,[21][6][4][22] основной компонент в индуцированных опиоидами угнетение дыхания.[21]

Фармакокинетика

Данные фармакокинетики Митрагинина (Уорнер и др., 2016) период полураспада (т1/2), объем распространения (Vd) время максимальной концентрации в плазме (тМаксимум), оформление (CL)

Фармакокинетический анализы в основном проводились на живых грызунах, а также на грызунах и людях. микросомы.[21] Из-за неоднородности анализа и малого количества экспериментов на людях, проведенных до сих пор, фармакокинетический профиль митрагинина не является полным.[21] Однако первоначальные фармакокинетические исследования на людях дали предварительную информацию.[4][21] В исследовании 10 здоровых добровольцев, принимавших перорально митрагинин из препаратов цельного листа, митрагинин, по-видимому, имел гораздо более длительный период полураспада чем у типичных опиоидных агонистов (7–39 часов), и достигала пиковая концентрация в плазме в течение 1 часа после администрации.[3]

Метаболизм

Места гидролиза и о-деметилирования митрагинина на начальных этапах метаболизма фазы I
CYP 1A2 3A4 2D6
IC50 (мкг / мл) 39 (6) 0.78 (6) 3.6 (3), 0.636(6)
Подавляющее действие митрагинина на ферменты P450. IC50 значения сообщаются, если они есть.

Митрагинин в основном метаболизируется в печени, производя много метаболиты во время фазы I и фазы II.[4]

Фаза I

Во время фазы I метаболизма митрагинин подвергается гидролиз из метиловый эфир группа на C16, а также о-деметилирование обоих метокси группы на позициях 9 и 17.[23][2] После этого шага окисление и сокращение реакции конвертируются альдегид промежуточные продукты в спирты и карбоновые кислоты.[2] P450 метаболические ферменты известны тем, что способствуют метаболизм I фазы митрагинина, который, как сообщается, оказывает ингибирующее действие на несколько ферментов P450, повышая вероятность неблагоприятных лекарственных взаимодействий.[24][2][21]

Фаза II

В течение метаболизм II фазыметаболиты фазы I подвергаются глюкуронизация и сульфатирование с образованием нескольких конъюгатов глюкуронида и сульфата, которые выводятся с мочой.[21][2]

Токсикология

Токсичность митрагинина для людей в значительной степени неизвестна, поскольку в исследованиях по изучению токсичности митрагинина до сих пор использовались животные, которые, по-видимому, имеют значительные видоспецифические различия в толерантности к митрагинину.[3] Однако о токсичности митрагининов у людей сообщается редко, хотя конкретные примеры судорог и токсичность печени в кратоме потребителей не сообщалось.[25][26] Из-за P450 ингибирование ферментов, комбинация митрагинина с другими лекарствами представляет серьезную проблему в отношении побочных реакций на митрагинин.[24][2][3][21] Таким образом, смертельные случаи, связанные с митрагинином, как правило, связаны с дополнительными лекарствами, включая другие опиоиды и средства от кашля.[3] Посмертные токсикологические исследования показывают широкий диапазон концентраций митрагинина в крови от 10 мкг / л до 4800 мкг / л, что затрудняет расчет токсической дозы.[26] Предполагается, что такие вариации в концентрациях в крови являются результатом различий в используемых токсикологических анализах и продолжительности их проведения после передозировки.[26]

Законность

В Соединенных Штатах кратом и его активные ингредиенты не включены в список Рекомендации DEA. Несмотря на текущий правовой статус завода и его составляющих, законность кратома в последние несколько лет была нестабильной. В августе 2016 года DEA опубликовало отчет о намерениях, в котором говорилось, что митрагинин и 7-гидроксимитрагинин будут подвергнуты экстренному графику и будут помещены в график 1 классификация до дальнейшего уведомления, что делает кратом строго незаконным и, таким образом, затрудняет исследования его активных компонентов.[27][6] Вскоре после этого отчета о намерениях Управление по борьбе с наркотиками столкнулось со значительным общественным и административным противодействием в виде петиции в Белый дом, подписанной 140 000 граждан, и письма администратору Управления по борьбе с наркотиками, поддержанного 51 членом организации. палата представителей сопротивление предложенному расписанию.[27][28] Это противодействие заставило DEA отозвать свой отчет о намерениях в октябре 2016 года, что позволило провести неограниченное исследование потенциальных преимуществ и рисков для здоровья, связанных с митрагинином и другими алкалоидами в кратоме.[27][6][29] В настоящее время кратом и его активные компоненты продаются вне расписания и на законных основаниях в магазинах и через Интернет в Соединенные Штаты за исключением нескольких штатов.[30] Однако по состоянию на июнь 2019 г. FDA продолжает предупреждать потребителей не использовать Кратом и в то же время он призывает к проведению дополнительных исследований для лучшего понимания КратомПрофиль безопасности.[31]

Ограничения исследования

Несоответствие в дозировке, чистоте и сопутствующем употреблении наркотиков затрудняет оценку воздействия митрагинина на людей. И наоборот, исследования на животных контролируют такую ​​изменчивость, но предлагают ограниченную переводимую информацию, относящуюся к людям.[21] Помимо экспериментальных ограничений, было обнаружено, что митрагинин взаимодействует с множеством рецепторов, хотя природа и степень взаимодействия рецепторов еще не полностью охарактеризованы.[3] Кроме того, токсичность митрагинина и связанных с ним алкалоидов кратома для людей еще не полностью определена, равно как и риск передозировки.[26] Для оценки безопасности и потенциальной терапевтической пользы необходимы дополнительные исследования.[32]

использованная литература

  1. ^ «Профиль Кратома (химия, эффекты, другие названия, происхождение, способ использования, другие названия, медицинское использование, контрольный статус)». www.emcdda.europa.eu.
  2. ^ а б c d е ж г час я j k л м п Хассан З., Музаими М., Наваратнам В., Юсофф Н.Х., Сухайми Ф.В., Вадивелу Р. и др. (Февраль 2013). «От Кратома до митрагинина и его производных: физиологические и поведенческие эффекты, связанные с употреблением, злоупотреблением и зависимостью». Неврология и биоповеденческие обзоры. 37 (2): 138–51. Дои:10.1016 / j.neubiorev.2012.11.012. PMID 23206666.
  3. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п Warner ML, Kaufman NC, Grundmann O (январь 2016 г.). «Фармакология и токсикология кратома: от традиционных трав к наркотикам». Международный журнал судебной медицины. 130 (1): 127–38. Дои:10.1007 / s00414-015-1279-у. PMID 26511390.
  4. ^ а б c d е ж г час я Велтри C, Grundmann O (2019). «Текущие перспективы воздействия использования Кратома». Злоупотребление психоактивными веществами и реабилитация. 10: 23–31. Дои:10.2147 / SAR.S164261. ЧВК 6612999. PMID 31308789.
  5. ^ Тангуай П. (2011). «Кратом в Таиланде». Международный консорциум по наркополитике. 14: 1–16.
  6. ^ а б c d е ж Прозиалек В. (2012). «Фармакология кратома: новый растительный агент со стимулирующим, обезболивающим и опиоидным действием». Журнал Американской остеопатической ассоциации. 112 (12): 792–799. PMID 23212430.
  7. ^ «ФДА и кратом». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 3 апреля 2019 г.. Получено 8 августа 2019.
  8. ^ «Профиль Кратома (химия, эффекты, другие названия, происхождение, способ использования, другие названия, медицинское использование, контрольный статус)». Последнее обновление страницы 8 января 2015 г .: Европейский центр мониторинга наркотиков и наркомании. Получено 12 сентября 2016.CS1 maint: location (ссылка на сайт)
  9. ^ Аналогичным образом, но ранее был сделан вывод, что кратом еще не был предметом клинические испытания в Соединенных Штатах, хотя он был изучен на культуре клеток и на животных. См. Hassan et al. (2013), указ. соч.
  10. ^ Готтлиб, Скотт (6 февраля 2018 г.). «Заявление комиссара FDA Скотта Готтлиба, доктора медицины, о научных данных агентства о наличии опиоидных соединений в кратоме, подчеркивающих его потенциал для злоупотребления». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Получено 6 февраля 2018.
  11. ^ «КРАТОМ (Mitragyna speciosa korth)" (PDF). Управление по борьбе с наркотиками США. Январь 2013. Архивировано с оригинал (PDF) 11 июня 2016 г.
  12. ^ а б c d Swogger MT, Walsh Z (февраль 2018 г.). «Использование кратома и психическое здоровье: систематический обзор». Наркотическая и алкогольная зависимость. 183: 134–140. Дои:10.1016 / j.drugalcdep.2017.10.012. PMID 29248691.
  13. ^ а б Сухайми Ф.В., Юсофф Н.Х., Хассан Р., Мансор С.М., Наваратнам В., Мюллер С.П., Хассан З. (сентябрь 2016 г.). «Нейробиология Кратома и его основного алкалоида митрагинина». Бюллетень исследований мозга. 126 (Pt 1): 29–40. Дои:10.1016 / j.brainresbull.2016.03.015. PMID 27018165.
  14. ^ Новости, Дэвид Кролл, Химия и машиностроение. «Рекреационный наркотик Кратом поражает те же рецепторы мозга, что и сильнодействующие опиоиды». Scientific American. Получено 2020-05-15.
  15. ^ Прозиалек, Уолтер К. (01.12.2016). «Обновленная информация о фармакологии и правовом статусе Кратома». Журнал Американской остеопатической ассоциации. 116 (12): 802–809. Дои:10.7556 / jaoa.2016.156. ISSN 0098-6151. PMID 27893147.
  16. ^ Исмаил, Исмализа; Вахаб, Сузайлы; Сиди, Хатта; Дас, Сриджит; Линь, Лу Цзянь; Разали, Росдин (19.12.2018). "Кратом и будущее лечение опиоидной зависимости и хронической боли: Periculo Beneficium?". Текущие цели в отношении лекарств. 20 (2): 166–172. Дои:10.2174/1389450118666170425154120. ISSN 1389-4501. PMID 28443503. Получено 2020-03-11.
  17. ^ Дополнительное исследование, включенное в тот же обзор, показало, что ~ 90% из 136 малазийских потребителей кратома заменяли его опиоидами, причем ~ 84% сообщили, что его эффекты помогают с опиоидный синдром. См. Swogger and Walsh (2018), op. соч.
  18. ^ Hassan, Z; Музаими, М; Наваратнам, V; Юсофф, NHM; Сухайми, FW; Вадивелу, Р. Vicknasingam, BK; Amato, D; фон Хёрстен, S; Исмаил, Нью-Йорк; Jayabalan, N; Хазим, AI; Mansor, SM; Мюллер, КП (2013). «От Кратома до митрагинина и его производных: физиологические и поведенческие эффекты, связанные с употреблением, злоупотреблением и зависимостью». Neurosci Biobehav Rev. 37 (2): 138–151. Дои:10.1016 / j.neubiorev.2012.11.012. ISSN 0149-7634. PMID 23206666.
  19. ^ Томас, Скотт; MD. "Безопасен ли Кратом? | Передозировка Кратома и лекарственные взаимодействия". Американские центры наркологии. Получено 2020-05-15.
  20. ^ а б c d Белый CM (март 2018). «Фармакологическая и клиническая оценка кратома». Американский журнал фармации системы здравоохранения. 75 (5): 261–267. Дои:10.2146 / ajhp161035. PMID 29255059.
  21. ^ а б c d е ж г час я j k л м Ya K, Tangamornsuksan W, Scholfield CN, Methaneethorn J, Lohitnavy M (июнь 2019). «Фармакокинетика митрагинина, основного анальгетического алкалоида в кратоме (Mitragyna speciosa): систематический обзор». Азиатский журнал психиатрии. 43: 73–82. Дои:10.1016 / j.ajp.2019.05.016. PMID 31100603.
  22. ^ а б Элдридж В (2019). «Кратом: педиатры должны знать об опиоидной растительной добавке» (PDF). Журнал педиатрии и детской медицины. 3: 1–5. Дои:10.29245/2578-2940/2019/1.1142.
  23. ^ «EMCDDA | Профиль Кратома (химия, эффекты, другие названия, происхождение, способ использования, другие названия, медицинское использование, контрольный статус)». www.emcdda.europa.eu. Получено 2019-11-18.
  24. ^ а б Ульбрихт К., Коста Д., Дао Дж., Исаак Р., Леблан Ю.С., Роадс Дж., Виндзор Р.К. (июнь 2013 г.). «Основанный на фактических данных систематический обзор кратома (Mitragyna speciosa), проведенный Коллаборацией естественных стандартных исследований». Журнал диетических добавок. 10 (2): 152–70. Дои:10.3109/19390211.2013.793541. PMID 23725528.
  25. ^ Флюяу Д., Ревадигар Н. (2017). «Биохимические преимущества, диагностика и оценка клинических рисков Кратома». Границы в психиатрии. 8: 62. Дои:10.3389 / fpsyt.2017.00062. ЧВК 5402527. PMID 28484399.
  26. ^ а б c d Альсарраф Э, Майерс Дж, Калбрет С, Фаникос Дж (2019). «Кратом с головы до ног - обзоры случаев побочных эффектов и токсичности». Текущие отчеты скорой помощи и больничной медицины. 7 (4): 141–168. Дои:10.1007 / s40138-019-00194-1.
  27. ^ а б c Гриффин, Огайо, Уэбб МЭ (2018). «Планирование Кратома и выборочное использование данных». Журнал психоактивных препаратов. 50 (2): 114–120. Дои:10.1080/02791072.2017.1371363. PMID 28937941.
  28. ^ админ (2018-08-10). «Расправа с Кратомом: расследование, принудительное исполнение, изъятие и отзыв продуктов, содержащих кратом». Институт Закона о пищевых продуктах и ​​лекарствах (FDLI). Получено 2020-05-15.
  29. ^ Коннектикут, Джеральд Джанутсос, доктор философии, доктор медицинских наук, доцент фармакологии, Школа фармацевтики Университета Коннектикута. "Управление по борьбе с наркотиками меняет свое мнение о Кратоме". www.uspharmacist.com. Получено 2020-05-15.
  30. ^ «Кратом - новый наркотик злоупотребления». www.mangaloretoday.com. Получено 2020-05-15.
  31. ^ Комиссар, Офис (2020-03-24). «FDA выдает предупреждения компаниям, продающим незаконные, неутвержденные лекарственные препараты на основе кратома, предназначенные для прекращения употребления опиоидов, обезболивания и других медицинских целей». FDA. Получено 2020-08-05.
  32. ^ Велтри, Чарльз; Грундманн, Оливер (01.07.2019). «Текущие перспективы воздействия использования Кратома». Злоупотребление психоактивными веществами и реабилитация. 10: 23–31. Дои:10.2147 / SAR.S164261. ISSN 1179-8467. ЧВК 6612999. PMID 31308789.