WikiDer > Фолликулярная лимфома детского типа

Pediatric-type follicular lymphoma
Фолликулярная лимфома детского типа
Другие именаДетская фолликулярная лимфома, узловая фолликулярная лимфома детского типа
СпециальностьГематология, онкология

Фолликулярная лимфома детского типа (ПТФЛ) - заболевание, при котором злокачественные В-клетки (т.е. лимфоцит подтип происходит от Костный мозг) накапливаются, переполняются и вызывают расширение лимфоидные фолликулы в, и тем самым увеличение лимфатический узел в области головы и шеи[1] и, реже, пах и подмышка регионы.[2] Заболевание составляет от 1,5% до 2% всех лимфом, встречающихся в детской возрастной группе.[3]

Первоначально ЛТФЛ был обнаружен только у детей и подростков и получил название Детская фолликулярная лимфома. Однако совсем недавно было обнаружено, что заболевание встречается и у взрослых.[4][5] Это побудило Всемирную организацию здравоохранения (2016) переименовать заболевание в фолликулярную лимфому детского типа.[4] (Заболевание также называют узелковая фолликулярная лимфома детского типа.[6][7]) В то же время Всемирная организация здравоохранения также признала PTFL клинической организацией, отличной от фолликулярная лимфома расстройства, при которых он был ранее классифицирован. Эта реклассификация основана на фундаментальных различиях между двумя заболеваниями.[4]

ПТФЛ отличается от фолликулярной лимфомы клиническими проявлениями, патофизиология включая геномные изменения (т.е. хромосомные аномалии и генные мутации), которые возникают при заболеваниях злокачественных клеток, и их клиническом течении. По сравнению с последним пунктом, PTFL часто гистологически представляет собой злокачественную опухоль высокой степени, но в отличие от небольшого процента случаев фолликулярной лимфомы, которая также представляет собой злокачественную опухоль высокой степени, она почти всегда проходит вялотекущим, рецидивирующим и ремиттирующим течением, не прогрессируя до более значительного. агрессивная и неизлечимая форма.[2] Распознавание PTFL как отдельного заболевания, отдельного от фолликулярной лимфомы, имеет решающее значение, чтобы не ошибочно принять его за более агрессивную лимфому, которая требует потенциально токсичных химиотерапия лечения.[4] Это особенно характерно для случаев, когда ЛТФЛ встречается у детей, подростков и, возможно, очень молодых людей.[2]

Значительный процент случаев, когда-то диагностированных как PTFL, теперь считается большая B-клеточная лимфома с перестройками IRF4, очень редкое заболевание, которое было предварительно определено Всемирной организацией здравоохранения (2016 г.) как отдельное от ЛТФЛ.[8] PTFL здесь описывается на основе этого недавно сформулированного и важного различия.

Презентация

PTFL встречается у мужчин (соотношение мужчин и женщин ~ 10; 1) у детей или подростков (возраст 1-17 лет, средний возраст ~ 13-14 лет), реже у молодых людей (в возрасте 18-30 лет) и иногда у пожилых людей .[3][7] В ~ 90% случаев заболевание диагностируется на ранней стадии (т.е. стадии I или II) и локализуется в одной или двух соседних цепях лимфатических узлов.[3]

Исторически сложилось так, что PTFL обычно проявляется увеличением лимфатических узлов и / или миндалины в области головы и шеи,[3] реже как увеличение лимфатических узлов в подмышечный и / или паховый регионы,[2] и / или редко в виде увеличения лимфатических узлов в брюшной полости и / или инфильтрации злокачественных клеток в яички, костный мозг и / или Центральная нервная система.[3] Тем не менее, многие, если не все из последних редких случаев, а также случаи поражения миндалин в настоящее время рассматриваются Всемирной организацией здравоохранения (2016) как следствие временного образования, называемого большой B-клеточной лимфомой с перестройкой IRF4. Это заболевание фолликулярного типа. большая В-клеточная лимфома который также поражает детей, подростков и молодых людей, но в остальном отличается от PTFL отсутствием сильного преобладания у мужчин, частым появлением вне узловых участков, его гистологией, клиническим течением и геномными изменениями, вызванными его злокачественными B-клетки, особенно отличительный признак перемещение из IRF4 (регуляторный фактор интерферона 4) ген (также называемый MUM1 или ассоциированный с меланомой антиген (мутированный) 1 ген) на коротком (т. е. р) плече хромосомы 6 в положении 25.3[9] рядом с IGH @ тяжелый локус иммуноглобулина на длинном (т.е. q) плече хромосомы 14 в позиции 32.33[10] Эта приобретенная геномная аномалия заставляет чрезмерное выражение белка фактора регуляции интерферона.[8] За исключением случаев, которые в настоящее время рассматриваются как большие B-клеточные лимфомы с перестройкой IRF4, PTFL проявляется почти исключительно увеличением лимфатических узлов в области головы, шеи, подмышек или паха.[3][11]

Патофизиология

PTFL - это распространение клон (то есть группа генетически идентичных клеток, имеющих общее происхождение) В-клетки которые действуют нефизиологически, вторгаясь и нарушая структуру и функцию лимфоидные ткани. Этот клеточный клон формируется, увеличивается в размерах и распространяется на другие лимфоидные ткани в связи с прогрессивно увеличивающимся накоплением многочисленных хромосома удаления и ген мутации, хотя различные наборы этих изменений встречаются у разных людей с этим заболеванием. Считается, что эти изменения способствуют выживанию злокачественных клеток, подавляя их запрограммированная гибель клеток, блокируя их созревание, увеличивая их способность уклоняться от иммунной системы и / или создавая условия, благоприятные для развития других геномных изменений, которые имеют эти побочные эффекты. Наиболее частая делеция хромосомы - делеция 1p36, которая встречается в 20-50% случаев PTFL. Это изменение представляет собой делецию в плече q хромосомы 1 в положении 36, что приводит к потере TNFAIP3, ген, кодирующий фактор некроза опухоли, альфа-индуцированный белок 3. Функцией этого белка является ингибирование активации NF-κB, блокировать запрограммированную гибель клеток и регулировать иммунные ответы лимфоцитов посредством убиквитинлигаза Мероприятия.[12] Другие изменения, неоднократно наблюдаемые в PTFL, включают мутации в следующих генах: 1) TNFRSF14 (30-50% случаев), который кодирует суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 14, a рецептор который стимулирует иммунные реакции в Т-клеткинабор не-B-клеточных лимфоцитов;[13] 2) IRF8 (10-50% случаев), который кодирует белок фактора регуляции интерферона 8, белок, который способствует созреванию и функции B-клеток;[14][15] 3) MAP2K1 (10-40% случаев), который кодирует митоген-активированную протеинкиназу киназу 1, фермент что активирует MAPK / ERK путь передачи сигналов клеток, регулирующий пролиферацию клеток и экспрессию различных генов;[16] и 4) множество других генов, которые встречаются в 15% случаев.[2] Недавние Секвенирование всего экзома исследования у детей и подростков с PTFL подтвердили эти результаты, обнаружили, что многие из этих геномных изменений приводят к подавлению либо MAPK / ERK, либо Передача сигналов рецептора, связанного с G-белком путей и предполагают, что подавление этих путей способствует развитию PFFL.[17]

Диагностика

Диагноз PTFL зависит от совокупности результатов, связанных с его представлением, распределением в тканях, гистологией и экспрессией определенных белков и геномных аномалий. Заболевание возникает у мужчин (~ 90% случаев), чаще всего у детей, подростков или молодых людей, у которых увеличены лимфатические узлы, расположенные в одном или двух соседних участках головы или шеи или, реже, в области подмышек или паха. Гистопатологический осмотр пораженных лимфатических узлов выявляет от среднего до большого размера лимфобласты смешанный со случайными макрофаги и редкий центроциты и центробласты которые вместе образуют фолликулярные структуры которые частично или полностью заменяют нормальную структуру узлов неправильной формы и объединенными фолликулами, аномально ослабленными мантийные зоны, и наличие хелперные Т-клетки которые продвигаются к периферии фолликулов. Его гистология чаще всего оценивается как высокая, и по этому критерию заболевание определяется как агрессивная лимфома III степени (см. градация фолликулярной лимфомы).[2] Тем не менее, PTFL почти всегда ведет себя как неагрессивное или минимально агрессивное злокачественное новообразование. Иммуногистиохимические анализы вовлеченных тканей указывает на то, что злокачественные клетки экспрессируют CD20, CD10, и BCL6 но нет BCL2 или белок фактора регуляции интерферона. Геномный анализ этих клеток показывает, что в их клетках произошла клональная перестройка. Гены IgH во всех случаях и во многих случаях делеция Ip6 и генные мутации, указанные в вышеупомянутом разделе патофизиологии.[2] Эти клетки лишены транслокации t (14:18) (q32: q21.3), которая характерна для злокачественных клеток фолликулярной лимфомы, но в небольшом проценте случаев все еще сверхэкспрессирует TNFRSF14 продукт гена, который является следствием этой транслокации. Точная причина этой сверхэкспрессии неясна.[4]

Дифференциальный диагноз

Следующие лимфоцитарные заболевания можно спутать, но их можно отличить от PTFL по следующим пунктам:

  • Фолликулярная лимфома не имеет сильного мужского преобладания; чаще всего встречается у пожилых людей; обычно связано с поражением других тканей (например, костного мозга) в дополнение к лимфатическим узлам;[3][11] и имеет гистологию, в которой обычно преобладают центроциты и центорбласты;[2] что в> 85-90% случаев имеется транслокация t (14:18) (q32: q21.3);[2] и в 10-40% случаев мутации MAP2K1.[3]
  • Большая B-клеточная лимфома с перестройкой IRF4 часто встречается у женщин (соотношение мужчин и женщин от 1-1,2 до 1: 1,5);[2] еще не сообщалось о возникновении у взрослых;[3] почти всегда помимо лимфатических узлов поражаются неузловые ткани; имеет гистологию пораженных тканей, аналогичную диффузные крупноклеточные лимфомы;[3] и имеет злокачественные клетки, которые сверхэкспрессируют белок фактора регуляции интерферона почти во всех случаях, часто экспрессируют BC10 и в большинстве случаев демонстрируют явные перестройки IRF4 ген.[2]
  • Педиатрическая форма В-клеточная лимфома маргинальной зоны имеет поражения лимфатических узлов, состоящие из смешанной популяции моноцит-подобные клетки, плазматические клетки и лимфобласты; его злокачественные клетки не экспрессируют CD10 и BCL6 и имеют относительно мало геномных аномалий, за исключением трисомия 18 (до 20% случаев).[2]
  • Доброкачественный реактивный лимфатический узел и фолликулярная гиперплазияв лимфатических узлах нет слитых фолликулов неправильной формы, ненормально утонченных мантийные зоны, или наличие хелперные Т-клетки которые продвигаются к периферии фолликулов.[2]

лечение

Практически все случаи PTFL, даже если лечить с помощью минимальных вмешательств, таких как хирургическое удаление или выжидательный подход, имели относительно доброкачественное, а иногда и рецидивирующее течение. Таким образом, прошлые рекомендации о том, что эти пациенты должны быть оценены биопсия костного мозга, поясничная пункция, или другие инвазивные и / или дорогие процедуры требуют переоценки. Оценка терапевтических режимов, используемых для лечения PTFL, осложняется их чисто ретроспективным характером и включением случаев, которые в ретроспективе были вероятными случаями крупной B-клеточной лимфомы с перестройкой IRF4.[3] В любом случае, многие из этих случаев лечились химиотерапевтическими схемами, в основном, CHOP (т.е. циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, винкристин, преднизон) или R-CHOP (т.е. CHOP plus ритуксимаб)[11] в то время как другие, которые, вероятно, исключили крупную B-клеточную лимфому с перестройкой IRF4, лечились хирургическим удалением, локализованным радиационная терапия, и / или стратегии ожидания.[2][3] Все эти виды лечения привели к общей выживаемости педиатрических пациентов 100% и частоте рецидивов от 0 до 6%, что наблюдалось в течение различных периодов наблюдения до 5 лет. Среди этой группы 36 педиатрических пациентов лечили только хирургической резекцией с последующим наблюдением, при этом все пациенты выжили, и только у одного был рецидив.[3] Большинство взрослых с PTFL получали более энергичное лечение с помощью схем, состоящих из иммунохимиотерапии (например, R-CHOP) и / или лучевой терапии. Этот более энергичный подход был использован, потому что различие между ЛТФЛ и агрессивной фолликулярной лимфомой у взрослых не так ясно, как у более молодых пациентов.[3] Таким образом, текущие рекомендации по лечению педиатрических пациентов с PTFL - это выжидать после лучевой терапии или полной хирургической резекции; в случаях, когда хирургическая резекция была неполной, к схеме добавляется иммунохимиотерапия.[2] Рекомендуемое лечение взрослых с ПТФЛ менее ясно. Используемые в настоящее время схемы основаны на иммунохимиотерапии, но могут измениться, если будет решена проблема отличия PTFL от фолликулярной лимфомы.[2]

использованная литература

  1. ^ Кинтанилья-Мартинес Л., Сандер Б., Чан Дж. К., Ксерри Л., Отт Дж., Кампо Е., Свердлов С.Х. (февраль 2016 г.). «Индолентные лимфомы в педиатрической популяции: фолликулярная лимфома, IRF4 / MUM1 + лимфома, узловая лимфома маргинальной зоны и хронический лимфолейкоз». Вирховский архив. 468 (2): 141–57. Дои:10.1007 / s00428-015-1855-z. PMID 26416032. S2CID 531366.
  2. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п Ку М, Огами Р.С. (май 2017 г.). "Фолликулярная лимфома педиатрического типа и лимфома узловой маргинальной зоны у детей: последние клинические, морфологические, иммунофенотипические и генетические исследования". Достижения в анатомической патологии. 24 (3): 128–135. Дои:10.1097 / PAP.0000000000000144. PMID 28277421.
  3. ^ а б c d е ж г час я j k л м п Вессманн В., Кинтанилья-Мартинес Л. (июнь 2019 г.). «Редкие зрелые В-клеточные лимфомы у детей и подростков». Гематологическая онкология. 37 Дополнение 1: 53–61. Дои:10.1002 / hon.2585. PMID 31187530.
  4. ^ а б c d е Линч Р.С., Гратцингер Д., Адвани Р.Х. (июль 2017 г.). «Клиническое влияние обновления 2016 г. на Классификацию лимфом ВОЗ». Современные варианты лечения в онкологии. 18 (7): 45. Дои:10.1007 / s11864-017-0483-z. PMID 28670664. S2CID 4415738.
  5. ^ Du XY, Huang R, Cao L, Wu W, Wang Z, Zhu HY, Wang L, Fan L, Xu W, Li JY (май 2019 г.). «[Клиническое наблюдение пяти фолликулярных лимфом педиатрического типа у взрослых]». Чжунхуа Сюэ Е Сюэ За Чжи = Чжунхуа Сюэйэсюэ Зачжи (на китайском языке). 40 (5): 393–397. Дои:10.3760 / cma.j.issn.0253-2727.2019.05.009. ЧВК 7342233. PMID 31207704.
  6. ^ Ямагути Дж., Като С., Ивата Э, Аоки К., Кабея Р., Нацумэ А., Вакабаяси Т. (июль 2018 г.). "Фолликулярная лимфома педиатрического типа в твердой мозговой оболочке: отчет о болезни и обзор литературы". Мировая нейрохирургия. 115: 176–180. Дои:10.1016 / j.wneu.2018.04.053. PMID 29678710.
  7. ^ а б Луиссен А., Шафернак К.Т., Гейер Дж. Т., Ковач А. Е., Ганди М., Гратцингер Д., Рот К. Г., Пакстон С. Н., Ким С., Намгьял С., Морин Р., Морган Е. А., Нойберг Д. С., Южный СТ, Харрис М. Х., Хассерджян Р. П., Хохберг Е. П. , Гарравэй Л.А., Харрис Н.Л., Вайншток Д.М. (август 2016 г.). «Узловая фолликулярная лимфома педиатрического типа: биологически отличная лимфома с частыми мутациями пути MAPK». Кровь. 128 (8): 1093–100. Дои:10.1182 / кровь-2015-12-682591. ЧВК 5000844. PMID 27325104.
  8. ^ а б Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, Harris NL, Stein H, Siebert R, Advani R, Ghielmini M, Salles GA, Zelenetz AD, Jaffe ES (май 2016 г.). «Пересмотр 2016 г. классификации лимфоидных новообразований Всемирной организации здравоохранения». Кровь. 127 (20): 2375–90. Дои:10.1182 / кровь-2016-01-643569. ЧВК 4874220. PMID 26980727.
  9. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3662
  10. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3492
  11. ^ а б c Лю К., Салаверрия I, Питталуга С., Джегалиан А.Г., Си Л., Зиберт Р., Раффельд М., Хьюитт С.М., Яффе Е.С. (март 2013 г.). «Фолликулярные лимфомы у детей и молодых людей: сравнение педиатрического варианта с обычной фолликулярной лимфомой». Американский журнал хирургической патологии. 37 (3): 333–43. Дои:10.1097 / PAS.0b013e31826b9b57. ЧВК 3566339. PMID 23108024.
  12. ^ EntrezGene 7128
  13. ^ EntrezGene 8764
  14. ^ Шукла В., Лу Р. (август 2014 г.). "IRF4 и IRF8: Управление достоинствами В-лимфоцитов". Границы биологии. 9 (4): 269–282. Дои:10.1007 / s11515-014-1318-у. ЧВК 4261187. PMID 25506356.
  15. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3394
  16. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5604
  17. ^ Ловиса Ф, Бинатти А, Коппе А, Примерано С, Карраро Э, Пиллон М, Пицци М, Гуцзардо В, Буффарди С, Порта Ф, Фарруджа П, Де Сантис Р, Булиан П, Бассо Дж, Лаццари Э, д'Амор ES , Бортолуцци С., Муссолин Л. (февраль 2019 г.). «Изображение в высоком разрешении ключевых генов и путей мутации фолликулярной лимфомы у детей». Haematologica. 104 (9): e406 – e409. Дои:10.3324 / haematol.2018.211631. ЧВК 6717562. PMID 30819919.