WikiDer > Синдром Гительмана

Gitelman syndrome
Синдром Гительмана
Другие именаПервичная почечная канальцевая гипокалиемическая гипомагниемия с гипокальциурией
Синдром Гительмана.jpg
Модель транспортных механизмов в дистальный извитый каналец. Хлорид натрия (NaCl) проникает в клетку через апикальный тиазид-чувствительный NCC и покидает клетку через базолатеральный Cl.− канал (ClC-Kb), а Na+/ К+-ATPase. Также указаны недавно идентифицированный магниевый канал TRPM6 в апикальной мембране и предполагаемый обменник Na / Mg в базолатеральной мембране. Эти транспортные механизмы играют роль в семейной гипокалиемии-гипомагниемии или синдроме Гительмана.
СпециальностьЭндокринология Отредактируйте это в Викиданных
Анатомия нефрона; функциональная единица почки[1]

Синдром Гительмана (GS) является аутосомно-рецессивный заболевание почечных канальцев, характеризующееся: низкий уровень калия в крови и магний, снижение выведения кальция с мочой, и повышенный pH крови.[2] Заболевание вызвано генетическими мутациями, приводящими к неправильному функционированию тиазид-чувствительный симпортер хлорида натрия (также известный как NCC, NCCT или TSC), расположенный в дистальный извитый каналец из почка.[2] Дистальный извитый каналец почек играет минимальную роль в абсорбции соли и большую роль в регулировании выведения электролитов, таких как магний и кальций, для выработки более концентрированной мочи.[3]

Генетические мутации симпортера хлорида натрия приводят к неадекватной транспортировке нескольких электролиты вдоль этого канала, например натрий, хлористый, кальций, магний, и калий. Чистый эффект - электролитный дисбаланс, соответствующий терапии тиазидными диуретиками.

Синдром Гительмана ранее считался подгруппой Синдром Барттера пока не были определены отчетливые генетические и молекулярные основы этих нарушений. Синдром Барттера также является аутосомно-рецессивным гипокалиемическим метаболическим алкалозом, но он происходит в результате мутации NKCC2 найдено в толстая восходящая конечность из петля Генле.[4]

Признаки и симптомы

В некоторых случаях у пораженных людей симптомы могут отсутствовать.[2] Симптоматические люди имеют симптомы, идентичные симптомам пациентов, находящихся на тиазид мочегонные средства, учитывая, что пораженный переносчик является точной мишенью тиазидов,[5] (в отличие от синдрома Барттера, при котором пациенты поступают так, как будто принимают петлевые диуретики).

Клинические признаки синдрома Гительмана включают: высокий pH крови в комбинации с низкий уровень хлорида, калий, и магний в крови и уменьшилось выведение кальция с мочой.[2] В отличие от людей с Синдром Гордонау людей, страдающих синдромом Гительмана, обычно низкое или нормальное артериальное давление. Люди, страдающие синдромом Гительмана, часто жалуются на сильную мышечную недостаточность. судороги или слабость, онемение, жажда, просыпаться ночью, чтобы помочиться, тяга к соли, ненормальные ощущения, хондрокальциноз, или слабость, выражающаяся в крайней усталости или раздражительности.[2] Хотя тяга к соли является наиболее распространенной и сильной, у некоторых людей отмечается тяга к кислой пище (например, уксусу, лимонам и кислому инжиру).[6] Более серьезные симптомы, такие как припадки, тетания, и паралич не поступало.[2] Ненормальные сердечные ритмы и длительный QT интервал можно обнаружить на ЭКГ[2] и случаи внезапная сердечная смерть сообщалось из-за низкого уровня калия. Снижение качества жизни при синдроме Гительмана[7]

Фенотипические вариации, наблюдаемые у пациентов, вероятно, являются результатом различий в их генетическом фоне и могут зависеть от того, какой именно аминокислота в белке NCCT произошла мутация. В исследовании Riviera-Munoz et al. идентифицировали подмножество людей с синдромом Гительмана с тяжелым фенотипическим выражением. Клиническими проявлениями, наблюдаемыми в этой группе, были нервно-мышечные проявления, задержка роста и желудочковые аритмии. Пациенты были в основном мужчинами, и было обнаружено, что по крайней мере один аллель дефекта сплайсинга гена SLC12A3.[8]

Причина

Синдром Гительмана имеет аутосомно-рецессивный образец наследования.

Симпортер хлорида натрия - это белок, состоящий из 1021 аминокислоты и 12 трансмембранных доменов.[9] Мутации, которые происходят в гене SLC12A3, варьируются от бессмысленных, бессмысленных, мутаций со сдвигом рамки считывания и сайтов сплайсинга, которые происходят по всему гену.[9]

Большинство случаев синдрома Гительмана связаны с инактивирующими мутациями в SLC12A3 ген, что приводит к потере функции тиазид-чувствительный переносчик хлорида натрия (NCCT).[2] Эта генетическая мутация в SLC12A3 присутствует у 80% взрослых с синдромом Гительмана.[2] Описано более 180 мутаций этого белка-переносчика.[2] Этот белок клеточной мембраны участвует в контроле ионной гомеостаз на дистальный извитый каналец часть нефрон. Утрата этого переносчика также имеет косвенный эффект увеличения реабсорбции кальция трансклеточным способом. Было высказано предположение, что это результат предполагаемого базолатерального Na+/ Ca2+ обменник и апикальный кальциевый канал.[нужна цитата]

Когда котранспортер хлорида натрия (NCCT) инактивирован, действие базолатерального Na+/ К+-ATPase создает благоприятный градиент натрия через базолатеральную мембрану. Это увеличивает реабсорбцию двухвалентных катионов за счет вторичный активный транспорт. В настоящее время неизвестно, почему реабсорбция кальция увеличивается, а всасывание магния снижается, что часто приводит к низкому уровню магния в крови.[нужна цитата]

Вторичным эффектом инактивированного котранспортера хлорида натрия является последующая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Активация РААС является побочным продуктом неспособности дистального извитого канальца повторно поглощать электролиты, в частности натрия и хлорида, что приводит к клеточной дегидратации. RAAS пытается компенсировать это обезвоживание, приводящее к низкому уровню калия в сыворотке крови.[10]

Небольшой процент случаев синдрома Гитлемана можно объяснить мутациями в гене CLCNKB. Этот ген связан с функцией почечного хлоридного канала CLC-Kb, расположенного на базолатеральной мембране клеток в толстой восходящей конечности петли Генле. Генетические вариации или мутации в CLCNKB изначально были связаны с классическим синдромом Барттера. Если в гене SLC12A3 не обнаружены мутации, можно провести скрининг, чтобы исключить участие гена CLCNKB.[9]

Синдром Гительмана передается по наследству аутосомный-рецессивный способ: один неисправный аллель должен быть унаследован от каждого родителя.

Диагностика

Диагноз синдрома Гительмана может быть подтвержден после устранения других распространенных патологических источников гипокалиемии и метаболического алкалоза.[10] Полная метаболическая панель (CMP) или базовая метаболическая панель (BMP) может использоваться для оценки уровня электролитов в сыворотке. Ренин и альдостерон можно тестировать в крови. Измерение электролитов и уровней альдостерона можно проводить с помощью мочи.[10] Патогномоничные клинические маркеры включают низкие сывороточные уровни калия, натрия, хлорида и магния в крови в результате экскреции с мочой.[11] Фракционное выделение калия с мочой высокое или несоответствующее норме в контексте гипокалиемии, и наблюдаются высокие уровни натрия и хлорида с мочой. Другие клинические показатели включают повышенный уровень ренина и альдостерона в крови в крови и метаболический алкалоз. Симптоматические признаки этого синдрома сильно различаются: от бессимптомных до легких проявлений (слабость, судороги) до тяжелых симптомов (тетания, паралич, рабдомиолиз).[10] Тяжесть симптомов является многофакторной, а фенотипическое проявление варьирует у разных людей в одной семье. Генетическое тестирование - еще одна мера выявления основных мутаций, вызывающих патологические симптомы заболевания. Этот режим тестирования доступен в некоторых лабораториях.[10]

Ключевым моментом является обследование для исключения дифференциальной диагностики электролитных нарушений.[12]

  • При синдроме Гительмана присутствует гипокальциурия, и соотношение кальция и креатинина в моче может помочь отличить ее от синдрома Барттера, поскольку эти два расстройства могут быть клинически неразличимы. Кроме того, при синдроме Барттера теряется максимальная способность концентрировать мочу.
  • Злоупотребление слабительными может имитировать нарушения электролитов в сыворотке крови, но фракционная экскреция калия будет низкой.
  • Злоупотребление диуретиками можно заподозрить, если экскреция хлоридов с мочой меняется в зависимости от времени суток, но может потребоваться анализ диуретика для выявления
  • Скрытая рвота может вызвать метаболический алкалоз и гипокалиемию, но уровень хлоридов в моче будет низким.
  • История приема лекарств; Ингибиторы протонной помпы может вызвать изолированный фенотип гипомагниемии, и аминогликозиды такие как гентамицин, могут вызывать преходящий метаболический алкалоз с гипокалиемией и гипомагниемией, который проходит через 2–6 недель после прекращения приема препарата.
  • Первичный альдостеронизм вызовет метаболический алкалоз и гипокалиемию, но будет присутствовать гипертензия и уровень ренина в сыворотке будет низким
  • ВОСТОЧНЫЙ синдром, хотя неврологические особенности будут преобладать
  • Кисты почек и диабетический синдром может вызывать гипомагниемию и гипокальциурию, но отличается ранним началом хронической болезни почек и аутосомно-доминантным типом наследования кист почек и / или диабетом

Уход

Большинство бессимптомных людей с синдромом Гительмана можно наблюдать без лечения.[2] Диетическая модификация диеты с высоким содержанием соли, включающая:[10] калий и магний добавки для нормализации уровня в крови - основа лечения.[2] Часто необходимы большие дозы калия и магния для адекватного восполнения электролитов, потерянных с мочой.[2] Диарея является распространенным побочным эффектом перорального приема магния, который может затруднить восполнение перорального приема, но лучше переносится разделение дозы на 3-4 раза в день.[2] Сильный дефицит калия и магния требует внутривенного восполнения. Если низкий уровень калия в крови недостаточно восполнен пероральным приемом, альдостерон антагонисты (такие как спиронолактон или же эплеренон) или же эпителиальный натриевый канал блокираторы, такие как амилорид может использоваться для уменьшения потери калия с мочой.[2]

У пациентов с ранним началом заболевания, таких как младенцы и дети, индометацин является препаратом выбора, используемым для лечения нарушений роста.[10] Индометацин в исследовании Blanchard et. al 2015 показал повышение уровня калия в сыворотке и снижение концентрации ренина. Побочные эффекты индометацина включают снижение скорости клубочковой фильтрации и желудочно-кишечные расстройства.[13]

Кардиологическое обследование способствует профилактике аритмий и контролю активности интервала QT.[10] Лекарства, которые удлиняют или удлиняют интервал QT (макролиды, антигистаминные препараты, агонисты бета-2), следует избегать у этих пациентов, чтобы предотвратить сердечную смерть.[3]

Эпидемиология

Синдром Гительмана, по оценкам, встречается у 1 из 40 000 гомозиготных людей.[2] Соотношение мужчин и женщин составляет 1: 1. Это заболевание обычно возникает после 1-го десятилетия жизни, в подростковом или взрослом возрасте, но может возникать и в неонатальном периоде. Гетерозиготные носители мутации гена SLC12A3 составляют 1% населения.[10] Родители с синдромом Гительмана имеют низкую вероятность передать заболевание своему потомству, примерно 1 из 400, если только они оба не являются носителями болезни.[9]

История

Состояние названо в честь Хиллеля Дж. Гительмана (1932–12 января 2015 г.), американца. нефролог работая в Школа медицины Университета Северной Каролины. Впервые он описал это состояние в 1966 году после наблюдения за парой сестер с этим заболеванием. Позже Гительман и его коллеги идентифицировали и выделили ген, ответственный за (SLC12A3) путем молекулярного клонирования.[14][15][16][17][18]

Рекомендации

  1. ^ Фишер, работа Холли (31 января 2013 г.), Английский: Это изображение нефрона почки и его структуры., получено 2020-04-01
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п Nakhoul, F; Nakhoul, N; Дорман, Э; Бергер, L; Скорецкий, К; Magen, D (февраль 2012 г.). «Синдром Гительмана: патофизиологические и клинические обновления». Эндокринный (Рассмотрение). 41 (1): 53–7. Дои:10.1007 / s12020-011-9556-0. PMID 22169961. S2CID 5820317.
  3. ^ а б Seyberth, Hannsjörg W .; Шлингманн, Карл П. (октябрь 2011 г.). «Синдромы типа Барттера и Гительмана: тубулопатии с потерей соли с петлевыми или дефектами DCT». Детская нефрология. 26 (10): 1789–1802. Дои:10.1007 / s00467-011-1871-4. ISSN 0931-041X. ЧВК 3163795. PMID 21503667.
  4. ^ Саймон Д. Б., Карет Ф. Е., Хамдан Дж. М., ДиПьетро А., Санджад С. А., Лифтон Р. П. (июнь 1996 г.). «Синдром Барттера, гипокалиемический алкалоз с гиперкальциурией, вызван мутациями в котранспортере Na-K-2Cl NKCC2». Nat. Genet. 13 (2): 183–8. Дои:10.1038 / ng0696-183. PMID 8640224. S2CID 42296304.
  5. ^ О'Шонесси KM, Карет FE (2004). «Обработка соли и гипертония». J. Clin. Вкладывать деньги. 113 (8): 1075–81. Дои:10.1172 / JCI21560. ЧВК 385413. PMID 15085183.
  6. ^ Питер Дю Тойт ван дер Мерве, Меган А. Ренсбург, Уильям Л. Хейлетт, Сорая Бардиен и М. Разин Дэвидс (2017). «Синдром Гительмана в южноафриканской семье с гипокалиемией и необычной тягой к пище». BMC Nephrol. 18 (38): 38. Дои:10.1186 / s12882-017-0455-3. ЧВК 5270235. PMID 28125972.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  7. ^ Cruz, Dinna N .; Шаер, Андреа Дж .; Биа, Маргарет Дж .; Лифтон, Ричард П .; Саймон, Дэвид Б. (февраль 2001 г.). «Повторный визит к синдрому Гительмана: оценка симптомов и качества жизни, связанного со здоровьем». Kidney International. 59 (2): 710–717. Дои:10.1046 / j.1523-1755.2001.059002710.x. ISSN 0085-2538. PMID 11168953.
  8. ^ Ривейра-Муньос, Ева; Чанг, Цин; Годфроид, Натали; Hoenderop, Joost G .; Bindels, René J .; Дахан, Карин; Девюст, Оливье; Бельгийская сеть по изучению синдрома Гительмана (апрель 2007 г.). «Транскрипционный и функциональный анализ мутаций SLC12A3: новые ключи к патогенезу синдрома Гительмана». Журнал Американского общества нефрологов: JASN. 18 (4): 1271–1283. Дои:10.1681 / ASN.2006101095. ISSN 1046-6673. PMID 17329572.
  9. ^ а б c d Knoers, Девять В.А.М. Левченко, Елена Н (30.07.2008). «Синдром Гительмана». Журнал редких заболеваний Orphanet. БиоМед Централ Лтд. 3: 22. Дои:10.1186/1750-1172-3-22. OCLC 804470918. ЧВК 2518128. PMID 18667063.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  10. ^ а б c d е ж грамм час я «Синдром Гительмана». NORD (Национальная организация по редким заболеваниям). Получено 2020-03-29.
  11. ^ Вигано, Кристина; Аморузо, Кьяра; Барретта, Франческо; Минничи, Джузеппе; Альбисетти, Уолтер; Сирен, Мария-Луиза; Бьянкетти, Марио Дж .; Беттинелли, Альберто (01.01.2013). «Обработка фосфатов почек при синдроме Гительмана - результаты исследования случай – контроль» (PDF). Детская нефрология. 28 (1): 65–70. Дои:10.1007 / s00467-012-2297-3. ISSN 1432–198X. PMID 22990302. S2CID 13727845.
  12. ^ Урвин, Стефани; Уиллоуз, Джейми; Сэйер, Джон А. (2020). «Проблемы диагностики и лечения синдрома Гительмана». Клиническая эндокринология. 92 (1): 3–10. Дои:10.1111 / с. 14104. ISSN 1365-2265. PMID 31578736.
  13. ^ Бланшар, Энн; Варгас-Пуссоу, Роза; Валле, Марион; Комон-Прим, Аврора; Аллард, Жюльен; Деспорт, Эстель; Дубур, Лоуренс; Монж, Матье; Бержеро, Дэмиен; Барон Стефани; Эссиг, Мари (февраль 2015 г.). «Индометацин, амилорид или эплеренон для лечения гипокалиемии при синдроме Гительмана». Журнал Американского общества нефрологов: JASN. 26 (2): 468–475. Дои:10.1681 / ASN.2014030293. ISSN 1046-6673. ЧВК 4310664. PMID 25012174.
  14. ^ синд / 2329 в Кто это назвал?
  15. ^ Гительман Х. Дж., Грэм Дж. Б., Welt LG (1966). «Новое семейное заболевание, характеризующееся гипокалиемией и гипомагниемией». Пер. Доц. Являюсь. Врачи. 79: 221–35. PMID 5929460.
  16. ^ Анвин Р.Дж., Капассо Дж. (2006). «Синдромы Барттера и Гительмана: их связь с действием петлевых и тиазидных диуретиков» (PDF). Текущее мнение в фармакологии. 6 (2): 208–213. Дои:10.1016 / j.coph.2006.01.002. PMID 16490401. Архивировано из оригинал (PDF) 2013-10-23.
  17. ^ "Доктор Гилель Джонатан Гительман". Новости и обозреватель. Получено 5 марта 2018.
  18. ^ "Гилель Дж. Гительман '54". Еженедельник выпускников Принстона. 13 мая 2015 года. Получено 5 марта 2018.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы