WikiDer > Октамер гистонов

Histone octamer
Основные единицы хроматин структура

А октамер гистонов это восемь белковых комплексов, находящихся в центре ядерная частица нуклеосомы. Он состоит из двух экземпляров каждого из четырех ядер. гистон белки (H2A, H2B, H3 и H4). Октамер собирается, когда тетрамер, содержащий по две копии как H3, так и H4, комплексов с двумя димерами H2A / H2B. Каждый гистон имеет как N-концевой хвост и C-терминал гистоново-складчатый. Оба этих ключевых компонента взаимодействуют с ДНК по-своему через серию слабых взаимодействий, в том числе водородные связи и соляные мосты. Эти взаимодействия удерживают ДНК и октамер гистонов слабо связанными и в конечном итоге позволяют им изменить положение или полностью разделиться.

История исследования

Гистон посттрансляционные модификации были впервые идентифицированы и перечислены как имеющие потенциальную регулирующую роль в синтезе РНК в 1964 г.[1] С тех пор на протяжении нескольких десятилетий хроматин теория развивалась. Модели субъединиц хроматина, а также понятие нуклеосомы были созданы в 1973 и 1974 годах, соответственно.[2] Ричмонд и его исследовательская группа смогли выяснить кристаллическую структуру октамера гистонов с ДНК, обернутой вокруг него с разрешением 7 Å в 1984 году.[3] Структура комплекса октамерного ядра была пересмотрена семь лет спустя, и было выяснено разрешение 3,1 Å для его кристалла при высокой концентрации соли. Хотя сходство последовательностей между коровыми гистонами низкое, каждый из четырех имеет повторяющийся элемент, состоящий из спирали-петли-спирали, называемой гистоновая складка мотив.[4] Более того, детали взаимодействий белок-белок и белок-ДНК были уточнены исследованиями рентгеновской кристаллографии при 2,8 и 1,9 Å соответственно в 2000-х годах.[5]


Гистоновый октамер в молекулярных деталях

Основной гистоны четыре белки называются H2A, H2B, H3 и H4, и все они находятся в равных частях в ячейке. Все четыре основных гистона аминокислота последовательности содержат от 20 до 24% лизин и аргинин и размер белка колеблется от 11400 до 15400 Дальтон, что делает их относительно небольшими, но в то же время высоко положительно заряженными белками.[6] Высокое содержание положительно заряженных аминокислот позволяет им тесно связываться с отрицательно заряженными ДНК. Гетеродимеры или гистоновые промежуточные соединения образуются из гистоновых складчатых доменов. Образование промежуточных продуктов только для гистонов происходит, когда коровые гистоны спариваются в квазисимметричный гетеродимер в виде сблокированной серповидной формы. Каждый гистоновый складчатый домен состоит из 3 α-спираль области, разделенные неупорядоченными петлями. Гистоновый складчатый домен отвечает за образование гетеродимеров «голова к хвосту» двух гистонов: H2A-H2B и H3-H4. Однако гистоны H3 и H4 сначала образуют гетеродимер, а затем, в свою очередь, димеризуется гетеродимер с образованием тетрамера H3.2-H42.[7] Образование гетеродимера основано на взаимодействии гидрофобных взаимодействий аминокислотных остатков между двумя белками.[7]

Квазисимметрия позволяет наложить гетеродимер на себя путем поворота на 180 градусов вокруг этой оси симметрии. В результате вращения два конца гистонов, участвующих в связывании ДНК серповидной формы H3-H4, эквивалентны, но при этом организуют разные участки ДНК. Димер H2A-H2B также сворачивается аналогично. H32-H42 тетрамер обернут ДНК вокруг себя в качестве первого шага образования нуклеосом. Затем два димера H2A-H2B соединяются с ДНК-H3.2-H42 комплекс с образованием нуклеосомы.[8]

Каждый из четырех стержневых гистонов, помимо своих гистоновых складчатых доменов, также содержит гибкие неструктурированные расширения, называемые гистон «Хвосты».[9] Лечение нуклеосом протеаза трипсин указывает на то, что после удаления гистоновых хвостов ДНК может оставаться прочно связанной с нуклеосомой.[6] Хвосты гистонов подвергаются широкому спектру модификаций, в том числе фосфорилирование, ацетилирование, и метилирование остатков серина, лизина и аргинина.[6]

Октамер гистонов в нуклеосоме

Дальнейшая информация: Нуклеосома
Сборка нуклеосом
Нуклеосома собирается, когда ДНК оборачивается вокруг октамера гистонов, двух димеров H2A-H2B, связанных с тетрамером H3-H4.

Частица ядра нуклеосомы является основной формой уплотнения ДНК в эукариоты. Нуклеосомы состоят из октамера гистонов, окруженного 146 парами оснований ДНК, завернутыми в сверхспиральный манера.[10] Помимо уплотнения ДНК, октамер гистонов играет ключевую роль в транскрипции окружающей его ДНК. Гистоновый октамер взаимодействует с ДНК как через гистоновые складки ядра, так и через N-концевые хвосты. Гистоновая складка химически и физически взаимодействует с ДНК. малая бороздка. Исследования показали, что гистоны более благоприятно взаимодействуют с А:Т обогащенные регионы, чем грамм:C обогащенные участки в малых бороздках.[6] N-концевые хвосты не взаимодействуют с конкретным участком ДНК, а скорее стабилизируют и направляют ДНК, обернутую вокруг октамера. Однако взаимодействия между октамером гистонов и ДНК не постоянны. Их можно довольно легко разделить, и часто они репликация и транскрипция. Специфические ремоделирующие белки постоянно изменяют структуру хроматина, разрывая связи между ДНК и нуклеосомой.

Взаимодействие гистона / ДНК

Гистоны состоят в основном из положительно заряженных аминокислотных остатков, таких как лизин и аргинин. Положительные заряды позволяют им тесно связываться с отрицательно заряженной ДНК посредством электростатических взаимодействий. Нейтрализация зарядов в ДНК позволяет ей стать более плотной.[6]

Взаимодействие с малой бороздкой

Взаимодействие гистоновых складчатых доменов с малой бороздкой составляет большинство взаимодействий в нуклеосоме.[11] Когда ДНК оборачивается вокруг октамера гистонов, она открывает свою малую бороздку октамеру гистонов в 14 различных местах. На этих участках они взаимодействуют посредством серии слабых нековалентных связей. Основным источником связей являются водородные связи, как прямые, так и опосредованные водой.[10] Гистоновые водородные связи как с фосфодиэфирным остовом, так и с основаниями, богатыми A: T. В этих взаимодействиях гистоновая складка связывается с атомами кислорода и гидроксил боковые цепи соответственно.[11] Вместе эти сайты имеют в общей сложности около 40 водородных связей, большинство из которых связаны с взаимодействиями основной цепи.[6] Кроме того, в 10 из 14 случаев, когда малая бороздка обращена к гистоновой складке, боковая цепь аргинина из гистоновой складки вставляется в малую бороздку. В других четырех случаях аргинин поступает из хвостовой части гистона.[11]

Хвостовые взаимодействия и модификации

Дальнейшая информация: Гистон

Как упоминалось выше, гистоновые хвосты, как было показано, напрямую взаимодействуют с ДНК нуклеосомы. Каждый гистон в октамере имеет N-концевой хвост, который выступает из ядра гистона. Хвосты играют роль как во внутринуклеосомных, так и в межнуклеосомных взаимодействиях, которые в конечном итоге влияют на доступ к генам.[12] Гистоны - это положительно заряженные молекулы, которые позволяют более прочно связываться с отрицательно заряженной молекулой ДНК. Уменьшение положительного заряда гистоновых белков снижает силу связывания гистона с ДНК, делая его более открытым для транскрипции (экспрессии) генов.[12] Более того, эти гибкие звенья направляют левостороннее обертывание ДНК вокруг октамера гистонов во время образования нуклеосом.[6] Как только ДНК связана, хвосты продолжают взаимодействовать с ДНК. Части хвоста, наиболее близкие к водородной связи ДНК и усиливающие связь ДНК с октамером; однако части хвоста, наиболее удаленные от ДНК, работают совершенно по-другому. Клеточные ферменты модифицируют аминокислоты в дистальных отделах хвоста, чтобы влиять на доступность ДНК. Хвосты также участвовали в стабилизации 30-нм волокон. Исследования показали, что удаление определенных хвостов препятствует правильному формированию нуклеосом и общей неспособности производить хроматиновые волокна.[12] В целом, эти ассоциации защищают нуклеосомную ДНК от внешней среды, но также снижают их доступность для клеточной репликации и транскрипционного аппарата.

Ремоделирование и разборка нуклеосом

Дальнейшая информация: Ремоделирование хроматина

Чтобы получить доступ к нуклеосомной ДНК, связи между ней и октамером гистонов должны быть разорваны. Это изменение происходит периодически в клетке по мере того, как транскрибируются определенные области, и это происходит во всем геноме во время репликации. Ремоделирующие белки работают тремя различными способами: они могут скользить ДНК по поверхности октамера, заменять один димер гистона вариантом или полностью удалять октамер гистона. Независимо от метода, чтобы изменить нуклеосомы, ремоделирующим комплексам требуется энергия гидролиза АТФ, чтобы управлять своими действиями.

Из трех техник скольжение является наиболее распространенным и наименее экстремальным.[13] Основная предпосылка метода состоит в том, чтобы освободить область ДНК, которую октамер гистонов обычно прочно связывает. Несмотря на то, что методика не очень хорошо определена, наиболее распространенная гипотеза состоит в том, что скольжение выполняется по принципу «дюймового червя». В этом методе, используя АТФ в качестве источника энергии, транслоказный домен нуклеосом-ремоделирующего комплекса отделяет небольшую область ДНК от октамера гистонов. Эта «волна» ДНК, спонтанно разрывая и преобразовывая водородные связи по мере продвижения, затем распространяется вниз по нуклеосомной ДНК, пока не достигнет последнего сайта связывания с октамером гистонов. Как только волна достигает конца октамера гистонов, избыток, который когда-то был на краю, распространяется в область линкерной ДНК. В целом, один цикл этого метода перемещает гистоновый октамер на несколько пар оснований в определенном направлении - от направления распространения «волны».[6][14]

Клиническая значимость

Многочисленные отчеты показывают связь между возрастными заболеваниями, врожденными дефектами и несколькими типами рака с нарушением определенных посттрансляционных модификаций гистонов. Исследования показали, что N- и C-концевые хвосты являются основными мишенями для ацетилирования, метилирования, убиквитинирования и фосфорилирования.[15] Новые данные указывают на несколько модификаций гистонового ядра. Исследования обращаются к расшифровке роли этих модификаций гистонового ядра на границе раздела гистон-ДНК в хроматине. p300 и белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CBP) обладают гистоном ацетилтрансфераза Мероприятия. p300 и CBP являются наиболее беспорядочными ферментами гистонацетилтрансферазы, ацетилирующими все четыре ядерных гистона по множественным остаткам.[16] Лизин 18 и лизин 27 на H3 были единственными сайтами ацетилирования гистонов, сниженными при истощении CBP и p300 в эмбриональных фибробластах мыши.[17] Кроме того, мыши с нокаутом CBP и p300 имеют открытый дефект нервной трубки и поэтому умирают до рождения. p300 - / - эмбрионы демонстрируют неправильное развитие сердца. У мышей CBP +/- наблюдается задержка роста, черепно-лицевые аномалии, гематологические злокачественные новообразования, которые не наблюдаются у мышей с p300 +/-.[18] Сообщалось о мутациях обоих p300 в опухолях человека, таких как карциномы толстой кишки, желудка, груди, яичников, легких и поджелудочной железы. Кроме того, активация или локализация двух гистоновых ацетилтрансфераз может быть онкогенной.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Allfrey, VG; Мирский А.Е. (1 мая 1964 г.). «Структурные модификации гистонов и их возможная роль в регуляции синтеза РНК». Наука. 144 (3618): 559. Дои:10.1126 / science.144.3618.559. PMID 17836360.
  2. ^ Бургойн, Хьюиш (1973). «Субструктура хроматина. Переваривание ДНК хроматина в регулярно расположенных сайтах ядерной дезоксирибонуклеазой». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 52 (2): 504–510. Дои:10.1016 / 0006-291x (73) 90740-7. PMID 4711166.
  3. ^ Клуг; Ричмонд (1984). «Структура ядерной частицы нуклеосомы при разрешении 7 Å». Природа. 311 (5986): 532–537. Bibcode:1984Натура.311..532R. Дои:10.1038 / 311532a0. PMID 6482966. S2CID 4355982.
  4. ^ Аренс; Бурлингейм (1991). «Ядерный октамер гистонов нуклеосомы с разрешением 3,1 A: сборка трех частей белка и левосторонняя суперспираль». PNAS. 88 (22): 10148–52. Дои:10.1073 / pnas.88.22.10148. ЧВК 52885. PMID 1946434.
  5. ^ Davey, Curt A .; Сарджент, Дэвид Ф .; Люгер, Каролин; Maeder, Armin W .; Ричмонд, Тимоти Дж. (Июнь 2002 г.). «Опосредованные растворителем взаимодействия в структуре ядерной частицы нуклеосомы с разрешением 1,9 Å». Журнал молекулярной биологии. 319 (5): 1097–1113. Дои:10.1016 / S0022-2836 (02) 00386-8. PMID 12079350.
  6. ^ а б c d е ж грамм час Школа, Джеймс Д. Уотсон, Лаборатория Колд-Спринг-Харбор, Таня А. Бейкер, Массачусетский технологический институт, Стивен П. Белл, Массачусетский технологический институт, Александр Ганн, Лаборатория Колд-Спринг-Харбор, Майкл Левин, Калифорнийский университет, Беркли, Ричард Лосик, Гарвардский университет; со Стивеном К. Харрисоном, Harvard Medical (2014). Молекулярная биология гена (Седьмое изд.). Бостон: Издательство Бенджамин-Каммингс. п. 241. ISBN 978-0321762436.
  7. ^ а б Люгер, Каролин (апрель 2003 г.). «Структура и динамическое поведение нуклеосом». Текущее мнение в области генетики и развития. 13 (2): 127–135. Дои:10.1016 / S0959-437X (03) 00026-1. PMID 12672489.
  8. ^ Д'Арси, Шина; Мартин, Кайл В .; Панченко, Таня; Чен, Сюй; Бержерон, Серж; Stargell, Laurie A .; Блэк, Бен Э .; Люгер, Каролин (сентябрь 2013 г.). «Шаперон Nap1 защищает поверхности гистонов, используемых в нуклеосомах, и может превратить H2A-H2B в нетрадиционную тетрамерную форму». Молекулярная клетка. 51 (5): 662–677. Дои:10.1016 / j.molcel.2013.07.015. ЧВК 3878309. PMID 23973327.
  9. ^ Harshman, S.W .; Янг, Н. Л .; Parthun, M. R .; Фрейтас, М.А. (14 августа 2013 г.). «Гистоны H1: текущие перспективы и проблемы». Исследования нуклеиновых кислот. 41 (21): 9593–9609. Дои:10.1093 / nar / gkt700. ЧВК 3834806. PMID 23945933.
  10. ^ а б Эндрюс, Эндрю Дж .; Люгер, Каролин (9 июня 2011 г.). «Структура (и) нуклеосом и стабильность: вариации по теме». Ежегодный обзор биофизики. 40 (1): 99–117. Дои:10.1146 / annurev-biophys-042910-155329. PMID 21332355.
  11. ^ а б c Ричмонд, Тимоти Дж .; Люгер, Каролин; Mäder, Armin W .; Ричмонд, Робин К .; Сарджент, Дэвид Ф. (18 сентября 1997 г.). «Кристаллическая структура ядерной частицы нуклеосомы при разрешении 2,8 A». Природа. 389 (6648): 251–260. Дои:10.1038/38444. PMID 9305837. S2CID 4328827.
  12. ^ а б c Бисвас, Митхун; Вольц, Каринэ; Смит, Джереми Ч .; Ланговски, Йорг (15 декабря 2011 г.). «Роль гистоновых хвостов в структурной стабильности нуклеосомы». PLOS вычислительная биология. 7 (12): e1002279. Bibcode:2011PLSCB ... 7E2279B. Дои:10.1371 / journal.pcbi.1002279. ЧВК 3240580. PMID 22207822.
  13. ^ Беккер, П. Б. (16 сентября 2002 г.). «ОБЗОР НОВОГО ЧЛЕНА EMBO: скольжение нуклеосом: факты и вымысел». Журнал EMBO. 21 (18): 4749–4753. Дои:10.1093 / emboj / cdf486. ЧВК 126283. PMID 12234915.
  14. ^ Fazzio, TG; Цукияма, Т. (ноябрь 2003 г.). «Ремоделирование хроматина in vivo: доказательства механизма скольжения нуклеосом». Молекулярная клетка. 12 (5): 1333–40. Дои:10.1016 / с1097-2765 (03) 00436-2. PMID 14636590.
  15. ^ Jenuwein, T; Аллис, CD (10 августа 2001 г.). «Перевод гистонового кода». Наука. 293 (5532): 1074–80. CiteSeerX 10.1.1.453.900. Дои:10.1126 / science.1063127. PMID 11498575. S2CID 1883924.
  16. ^ Schiltz, RL; Mizzen, CA; Василев, А; Повар, Р.Г .; Allis, CD; Накатани, Y (15 января 1999 г.). «Перекрывающиеся, но различные паттерны ацетилирования гистонов человеческими коактиваторами p300 и PCAF в нуклеосомных субстратах». Журнал биологической химии. 274 (3): 1189–92. Дои:10.1074 / jbc.274.3.1189. PMID 9880483.
  17. ^ Джин, Q; Ю, Л.Р .; Ван, L; Zhang, Z; Каспер, LH; Ли, Дж. Э .; Ван, С; Тигровый, ПК; Dent, SY; Ge, K (19 января 2011 г.). «Различная роль GCN5 / PCAF-опосредованного H3K9ac и CBP / p300-опосредованного H3K18 / 27ac в трансактивации ядерного рецептора». Журнал EMBO. 30 (2): 249–62. Дои:10.1038 / emboj.2010.318. ЧВК 3025463. PMID 21131905.
  18. ^ Яо, Т.П .; Ой, SP; Fuchs, M; Чжоу, Северная Дакота; Ch'ng, LE; Ньюсом, Д; Бронсон, RT; Ложь; Ливингстон, DM; Экнер, Р. (1 мая 1998 г.). «Зависимые от дозировки генов дефекты эмбрионального развития и пролиферации у мышей, лишенных транскрипционного интегратора p300». Клетка. 93 (3): 361–72. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81165-4. PMID 9590171. S2CID 620460.

внешняя ссылка