WikiDer > Хантингтин

Huntingtin
HTT
PDB 3io4 EBI.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыHTT, HD, IT15, Хантингтин, ЛОМАРС
Внешние идентификаторыOMIM: 613004 MGI: 96067 ГомолоГен: 1593 Генные карты: HTT
Расположение гена (человек)
Хромосома 4 (человек)
Chr.Хромосома 4 (человек)[1]
Хромосома 4 (человек)
Геномное расположение HTT
Геномное расположение HTT
Группа4п16.3Начинать3,041,422 бп[1]
Конец3,243,960 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE HD 202389 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

3064

15194

Ансамбль

ENSG00000197386

ENSMUSG00000029104

UniProt

P42858

P42859

RefSeq (мРНК)

NM_002111

NM_010414

RefSeq (белок)

NP_002102

NP_034544

Расположение (UCSC)Chr 4: 3.04 - 3.24 МбChr 5: 34,76 - 34,91 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

В Хантингтин ген, также называемый HTT или же HD (Болезнь Хантингтона) ген, является IT15 ("интересный транскрипт 15") ген, который кодирует белок называется белок хантингтин.[5] Этот ген и его продукт тщательно исследуются в рамках болезнь Хантингтона клинические исследования и предполагаемая роль хантингтина в долговременной памяти.[6]

Он изменчив по своей структуре, поскольку многие полиморфизмы гена может привести к переменному количеству глутамин остатки, присутствующие в белке. В своем дикого типа (нормальная) форма, содержит 6-35 глутамин остатки. Однако у людей, страдающих болезнь Хантингтона (ан аутосомно-доминантный генетическое расстройство), он содержит более 36 остатков глутамина (максимальная зарегистрированная длина повтора составляет около 250).[7] Его обычно используемое название происходит от этого заболевания; ранее IT15 ярлык обычно использовался.

Масса белка хантингтина во многом зависит от количества содержащихся в нем остатков глутамина, прогнозируемая масса составляет около 350.кДа. Принято считать, что нормальный хантингтин имеет размер 3144 аминокислоты. Точная функция этого белка неизвестна, но он играет важную роль в нервные клетки. Внутри клеток хантингтин может участвовать или не участвовать в передаче сигналов, транспортировке материалов, связывании белков и других структур и защите от запрограммированной гибели клеток (апоптоз). Белок хантингтин необходим для нормального развития до рождение.[8] Он экспрессируется во многих тканях организма, причем самый высокий уровень экспрессии наблюдается в головном мозге.

Ген

5'-конец гена HD имеет последовательность из трех оснований ДНК, цитозин-аденин-гуанин (CAG), кодирующих аминокислоту глутамин, который повторяется несколько раз. Этот регион называется тринуклеотидный повтор. У нормальных людей количество повторов CAG составляет от семи до 35 повторов.

Ген HD расположен на коротком (p) плече хромосома 4 в позиции 16.3, от базовая пара 3,074,510 для базовой пары 3,243,960.[9]

Протеин

Функция

Функция хантингтина неясна. Он необходим для развития, а отсутствие хантинтина смертельно для мышей.[8] Белок не имеет гомология последовательностей с другими белками и высоко экспрессируется в нейронах и семенниках у людей и грызунов.[10] Хантингтин усиливает экспрессию нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) на уровне транскрипции, но механизм, с помощью которого хантингтин регулирует экспрессию генов, не определен.[11] Из иммуногистохимия, электронная микроскопия, и субклеточное фракционирование исследования молекулы, было обнаружено, что хантингтин в первую очередь связан с пузырьки и микротрубочки.[12][13] Это, по-видимому, указывает на функциональную роль в цитоскелетном закреплении или транспортировке митохондрии. Белок Htt участвует в везикул трафик, поскольку он взаимодействует с HIP1, клатрин-связывающий белок, опосредующий эндоцитоз, транспортировка материалов в камеру.[14][15] Также было показано, что Хантингтин играет важную роль в создании эпителиальная полярность через взаимодействие с RAB11A.[16]

Взаимодействия

Было обнаружено, что Хантингтин напрямую взаимодействует как минимум с 19 другими белки, из которых шесть используются для транскрипции, четыре - для транспорта, три - для передачи сигналов клеток и шесть других функций неизвестны (HIP5, HIP11, HIP13, HIP15, HIP16 и CGI-125).[17] Обнаружено более 100 взаимодействующих белков, таких как хантингтин-ассоциированный белок 1 (HAP1) и белок 1, взаимодействующий с хантингтином (HIP1), их обычно находили с помощью двухгибридный скрининг и подтвердил использование иммунопреципитация.[18][19]

Взаимодействующий белокЗависимость от длины PolyQФункция
α-адаптин C /HYPJдаЭндоцитоз
Акт/ ПКБНетКиназа
CBPдаКоактиватор транскрипции с ацетилтрансферазной активностью
CA150НетАктиватор транскрипции
CIP4даcdc42-зависимая передача сигнала
CtBPдаФактор транскрипции
FIP2НеизвестныйМорфогенез клетки
Grb2[20]НеизвестныйБелок, связывающий рецептор фактора роста
HAP1даМембранная торговля
HAP40НеизвестныйНеизвестный
HIP1даЭндоцитоз, проапоптотический
HIP14/ HYP-HдаТорговля, эндоцитоз
N-CoRдаКорепрессор ядерного рецептора
NF-κBНеизвестныйФактор транскрипции
p53[21]НетФактор транскрипции
PACSIN1[22]даЭндоцитоз, актиновый цитоскелет
PSD-95даПостсинаптическая плотность 95
РасГАПНеизвестныйБелок, активирующий Ras GTPase
SH3GL3[23]даЭндоцитоз
SIN3AдаТранскрипционный репрессор
Sp1[24]даФактор транскрипции

Хантингтин также может взаимодействовать с:

Митохондриальная дисфункция

Мутант Белок Хантингтин играет ключевую роль в митохондриальный дисфункция, связанная с подавлением митохондриальной электронный транспорт, более высокие уровни активные формы кислорода и увеличился окислительный стресс.[31] Мутантный белок хантингтин также способствует окислительное повреждение ДНК что может способствовать Болезнь Хантингтона патология.[32]

Клиническое значение

Основная статья: болезнь Хантингтона
Классификация тринуклеотидного повтора и результирующий статус заболевания зависят от количества повторов CAG.[33]
Количество повторовКлассификацияСтатус болезни
<26НормальныйНезатронутый
27–35СреднийНезатронутый
36–40Пониженная пенетрантность+/- Затронут
>40Полная пенетрантностьЗатронутый

болезнь Хантингтона (HD) вызывается мутированной формой гена хантингтина, где избыточное (более 36) повторов CAG приводит к образованию нестабильного белка.[33] Эти расширенные повторы приводят к образованию белка хантингтина, который содержит аномально длинный полиглутаминовый тракт на N-конце. Это делает его частью класса нейродегенеративных заболеваний, известных как нарушения тринуклеотидного повтора или полиглутаминовые расстройства. Ключевая последовательность, обнаруживаемая при болезни Хантингтона, - это экспансия тринуклеотидного повтора из глутамин остатки, начинающиеся с 18-й аминокислоты. У здоровых людей он содержит от 9 до 35 остатков глутамина без побочных эффектов.[5] Однако 36 или более остатков образуют ошибочную форму Htt, "mHtt" (расшифровывается как мутант Htt). Пониженная пенетрантность обнаруживается в счетах 36-39.[34]

Ферменты в клетке часто разрезают этот удлиненный белок на фрагменты. Фрагменты белка образуют аномальные скопления, известные как нейрональные внутриядерные включения (NII), внутри нервных клеток и могут привлекать другие, нормальные белки в скопления. Считалось, что характерное присутствие этих скоплений у пациентов способствует развитию болезни Хантингтона.[35] Однако более поздние исследования подняли вопросы о роли включений (сгустков), показав, что присутствие видимых NII продлевает жизнь нейронов и действует на уменьшение внутриклеточного мутантного хантингтина в соседних нейронах.[36] Один сбивающий с толку фактор заключается в том, что в настоящее время установлено, что мутантным белком образуются различные типы агрегатов, включая отложения белка, которые слишком малы, чтобы их можно было распознать как видимые отложения в вышеупомянутых исследованиях.[37] Вероятность гибели нейронов по-прежнему трудно предсказать. Вероятно, важны множественные факторы, в том числе: (1) длина CAG-повторов в гене Хантингтина и (2) воздействие на нейрон диффузного внутриклеточного мутантного белка Хантингтина. NII (скопление белков) может быть полезным как механизм преодоления - а не просто патогенный механизм - сдерживания гибели нейронов за счет уменьшения количества диффузного хантинтина.[38] Этот процесс особенно вероятен в полосатое тело (часть мозга, которая координирует движение) в первую очередь, а лобная кора (часть мозга, которая контролирует мышление и эмоции).

У людей с 36-40 CAG-повторами могут развиться или не развиться признаки и симптомы болезни Хантингтона, в то время как у людей с более чем 40 повторами заболевание разовьется в течение нормальной жизни. Когда имеется более 60 повторов CAG, у человека развивается тяжелая форма HD, известная как несовершеннолетний HD. Следовательно, количество повторов CAG (последовательность, кодирующая аминокислоту глутамин) влияет на возраст начала заболевания. Ни один случай HD не был диагностирован с числом менее 36.[34]

По мере того как измененный ген передается от одного поколения к другому, размер экспансии CAG-повторов может изменяться; он часто увеличивается в размерах, особенно когда передается по наследству от отца. Сообщалось, что у людей с 28-35 повторами CAG развивалось нарушение, но их дети подвергаются риску заболевания, если увеличение числа повторов увеличивается.

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000197386 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029104 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Группа совместных исследований болезни Хантингтона (март 1993 г.). «Новый ген, содержащий тринуклеотидный повтор, который расширяется и нестабилен на хромосомах болезни Хантингтона. Группа совместных исследований болезни Хантингтона» (PDF). Клетка. 72 (6): 971–83. Дои:10.1016 / 0092-8674 (93) 90585-Е. HDL:2027.42/30901. PMID 8458085. S2CID 802885.
  6. ^ Цой Ю.Б., Кадаккужа Б.М., Лю XA, Ахмедов К., Кандел Э.Р., Путханветтил С.В. (23 июля 2014 г.). «Хантингтин имеет решающее значение как пре-, так и постсинаптически для долговременной синаптической пластичности, связанной с обучением, у аплизии». PLOS ONE. 9 (7): e103004. Bibcode:2014PLoSO ... 9j3004C. Дои:10.1371 / journal.pone.0103004. ЧВК 4108396. PMID 25054562.
  7. ^ Nance MA, Mathias-Hagen V, Breningstall G, Wick MJ, McGlennen RC (январь 1999 г.). «Анализ очень большого тринуклеотидного повтора у пациента с ювенильной болезнью Хантингтона». Неврология. 52 (2): 392–4. Дои:10.1212 / wnl.52.2.392. PMID 9932964. S2CID 33091017.
  8. ^ а б Насир Дж., Флореско С.Б., О'Куски Дж. Р., Диверт В. М., Ричман Дж. М., Цейслер Дж., Боровски А., Март Дж. Д., Филлипс А. Г., Хайден М. Р. (июнь 1995 г.). «Целенаправленное нарушение гена болезни Хантингтона приводит к гибели эмбрионов, а также к поведенческим и морфологическим изменениям у гетерозигот». Клетка. 81 (5): 811–23. Дои:10.1016/0092-8674(95)90542-1. PMID 7774020. S2CID 16835259.
  9. ^ «Ген HTT».
  10. ^ Cattaneo E, Zuccato C, Tartari M (декабрь 2005 г.). «Нормальная функция хантингтина: альтернативный подход к болезни Хантингтона». Обзоры природы. Неврология. 6 (12): 919–30. Дои:10.1038 / nrn1806. PMID 16288298. S2CID 10119487.
  11. ^ Zuccato C, Ciammola A, Rigamonti D, Leavitt BR, Goffredo D, Conti L, MacDonald ME, Friedlander RM, Silani V, Hayden MR, Timmusk T, Sipione S, Cattaneo E (июль 2001 г.). «Потеря опосредованной хантингтином транскрипции гена BDNF при болезни Гентингтона». Наука. 293 (5529): 493–8. Дои:10.1126 / science.1059581. PMID 11408619. S2CID 20703272.
  12. ^ Хоффнер Г., Кахлем П., Джиан П. (март 2002 г.). «Перинуклеарная локализация хантингтина как следствие его связывания с микротрубочками через взаимодействие с бета-тубулином: актуальность для болезни Хантингтона». Журнал клеточной науки. 115 (Pt 5): 941–8. PMID 11870213.
  13. ^ ДиФилья М., Сапп Е., Чейз К., Шварц С., Мелони А., Янг К., Мартин Е., Фонсаттель Дж. П., Каррауэй Р., Ривз С.А. (май 1995 г.). «Хантингтин представляет собой цитоплазматический белок, связанный с везикулами в нейронах мозга человека и крысы». Нейрон. 14 (5): 1075–81. Дои:10.1016/0896-6273(95)90346-1. PMID 7748555. S2CID 18071283.
  14. ^ Велье Дж., Ким М., Шварц С., Ким Т.В., Сапп Э., Чейз К., Аронин Н., ДиФилья М. (июль 1998 г.). «Охотники дикого типа и мутантные хантингтины участвуют в переносе пузырьков в секреторных и эндоцитарных путях». Экспериментальная неврология. 152 (1): 34–40. Дои:10.1006 / exnr.1998.6832. PMID 9682010. S2CID 36726422.
  15. ^ Валтер С., Шерзингер Э., Хазенбанк Р., Нордхофф Э., Лурц Р., Гёлер Х., Гаусс К., Сатхасивам К., Бейтс Г.П., Лехрах Х., Ванкер Э. «Белок HIP1, взаимодействующий с хантингтином, представляет собой клатрин и альфа-адаптин-связывающий белок, участвующий в рецептор-опосредованном эндоцитозе». Молекулярная генетика человека. 10 (17): 1807–17. Дои:10.1093 / hmg / 10.17.1807. PMID 11532990.
  16. ^ Элиас С., Макгуайр-младший, Ю Х, Гумберт С. (май 2015 г.). «Хантингтин необходим для эпителиальной полярности через RAB11A-опосредованный апикальный трафик PAR3-aPKC». PLOS Биология. 13 (5): e1002142. Дои:10.1371 / journal.pbio.1002142. ЧВК 4420272. PMID 25942483.
  17. ^ Харджес П., Ванкер Э. Э. (август 2003 г.). «Функция охоты на хантингтин: партнеры по взаимодействию рассказывают много разных историй». Тенденции в биохимических науках. 28 (8): 425–33. Дои:10.1016 / S0968-0004 (03) 00168-3. PMID 12932731.
  18. ^ Goehler H, Lalowski M, Stelzl U, Waelter S, Stroedicke M, Worm U, Droege A, Lindenberg KS, Knoblich M, Haenig C, Herbst M, Suopanki J, Scherzinger E, Abraham C, Bauer B, Hasenbank R, Fritzsche , Ludewig AH, Büssow K, Buessow K, Coleman SH, Gutekunst CA, Landwehrmeyer BG, Lehrach H, Wanker EE (сентябрь 2004 г.). «Сеть взаимодействия белков связывает GIT1, усилитель агрегации хантингтина, с болезнью Хантингтона». Молекулярная клетка. 15 (6): 853–65. Дои:10.1016 / j.molcel.2004.09.016. PMID 15383276.
  19. ^ Ванкер Э., Ровира С., Шерзингер Э., Хасенбанк Р., Вельтер С., Тейт Д., Количелли Дж., Лехрах Х. (март 1997 г.). «HIP-I: белок, взаимодействующий с хантингтином, выделенный двугибридной системой дрожжей». Молекулярная генетика человека. 6 (3): 487–95. Дои:10,1093 / чмг / 6.3.487. PMID 9147654.
  20. ^ а б Лю Ю.Ф., Дет Р.С., Девис Д. (март 1997 г.). «Зависимая от домена SH3 ассоциация хантинтина с сигнальными комплексами рецептора эпидермального фактора роста». Журнал биологической химии. 272 (13): 8121–4. Дои:10.1074 / jbc.272.13.8121. PMID 9079622.
  21. ^ Стеффан Дж. С., Казанцев А., Спасич-Боскович О., Гринвальд М., Жу Ю. З., Гохлер Х., Ванкер Э. Э., Бейтс Г. П., Хаусман Д. Е., Томпсон Л. М. (июнь 2000 г.). «Белок болезни Хантингтона взаимодействует с p53 и CREB-связывающим белком и подавляет транскрипцию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (12): 6763–8. Bibcode:2000PNAS ... 97.6763S. Дои:10.1073 / pnas.100110097. ЧВК 18731. PMID 10823891.
  22. ^ Модреггер Дж., ДиПросперо Н.А., Чарльз V, Тагле Д.А., Пломанн М. (октябрь 2002 г.). «PACSIN 1 взаимодействует с хантингтином и отсутствует при варикозном расширении синапсов в мозге с пресимптомной болезнью Гентингтона». Молекулярная генетика человека. 11 (21): 2547–58. Дои:10.1093 / hmg / 11.21.2547. PMID 12354780.
  23. ^ Ситтлер А., Вельтер С., Ведемейер Н., Хасенбанк Р., Шерзингер Э., Айкхофф Х., Бейтс Г. П., Лехрах Х., Ванкер Э. Э. (октябрь 1998 г.). «SH3GL3 связывается с белком экзона 1 Хантингтина и способствует образованию полиглн-содержащих белковых агрегатов». Молекулярная клетка. 2 (4): 427–36. Дои:10.1016 / S1097-2765 (00) 80142-2. PMID 9809064.
  24. ^ Ли Ш., Ченг А.Л., Чжоу Х., Лам С., Рао М., Ли Х., Ли XJ (март 2002 г.). «Взаимодействие белка болезни Гентингтона с активатором транскрипции Sp1». Молекулярная и клеточная биология. 22 (5): 1277–87. Дои:10.1128 / MCB.22.5.1277-1287.2002. ЧВК 134707. PMID 11839795.
  25. ^ Калчман М.А., Грэм Р.К., Ся Джи, Койде Х.Б., Ходжсон Дж. Г., Грэм К.С., Голдберг Ю.П., Гитц Р.Д., Пикарт С.М., Хайден М.Р. (август 1996 г.). «Хантингтин убиквитинирован и взаимодействует со специфическим убиквитин-конъюгированным ферментом». Журнал биологической химии. 271 (32): 19385–94. Дои:10.1074 / jbc.271.32.19385. PMID 8702625.
  26. ^ Лю Ю.Ф., Дороу Д., Маршалл Дж. (Июнь 2000 г.). «Активация MLK2-опосредованных сигнальных каскадов гентингтином, расширенным полиглутамином». Журнал биологической химии. 275 (25): 19035–40. Дои:10.1074 / jbc.C000180200. PMID 10801775.
  27. ^ Хаттула К., Перянен Дж. (2000). «FIP-2, белок спиральной спирали, связывает Хантингтин с Rab8 и модулирует клеточный морфогенез». Текущая биология. 10 (24): 1603–6. Дои:10.1016 / S0960-9822 (00) 00864-2. PMID 11137014. S2CID 12836037.
  28. ^ а б c Faber PW, Barnes GT, Srinidhi J, Chen J, Gusella JF, MacDonald ME (сентябрь 1998 г.). «Хантингтин взаимодействует с семейством белков домена WW». Молекулярная генетика человека. 7 (9): 1463–74. Дои:10.1093 / hmg / 7.9.1463. PMID 9700202.
  29. ^ Холберт С., Дедеоглу А., Умберт С., Сауду Ф., Ферранте Р. Дж., Нери С. (март 2003 г.). «Cdc42-взаимодействующий белок 4 связывается с хантингтином: невропатологические и биологические доказательства его роли в болезни Хантингтона». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (5): 2712–7. Bibcode:2003ПНАС..100.2712Н. Дои:10.1073 / pnas.0437967100. ЧВК 151406. PMID 12604778.
  30. ^ Singaraja RR, Hadano S, Metzler M, Givan S, Wellington CL, Warby S, Yanai A, Gutekunst CA, Leavitt BR, Yi H, Fichter K, Gan L, McCutcheon K, Chopra V, Michel J, Hersch SM, Ikeda J.E. , Хайден MR (ноябрь 2002 г.). «HIP14, новый белок, содержащий анкириновый домен, связывает хантингтин с внутриклеточным переносом и эндоцитозом». Молекулярная генетика человека. 11 (23): 2815–28. Дои:10.1093 / hmg / 11.23.2815. PMID 12393793.
  31. ^ Лю З., Чжоу Т., Зиглер А.С., Димитрион П., Цзо Л. (2017). «Окислительный стресс при нейродегенеративных заболеваниях: от молекулярных механизмов до клинического применения». Oxid Med Cell Longev. 2017: 2525967. Дои:10.1155/2017/2525967. ЧВК 5529664. PMID 28785371.
  32. ^ Аяла-Пенья S (сентябрь 2013 г.). «Роль окислительного повреждения ДНК в митохондриальной дисфункции и патогенезе болезни Хантингтона». Свободный Радич. Биол. Med. 62: 102–10. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2013.04.017. ЧВК 3722255. PMID 23602907.
  33. ^ а б Уокер FO (январь 2007 г.). "Болезнь Хантингтона". Ланцет. 369 (9557): 218–28. Дои:10.1016 / S0140-6736 (07) 60111-1. PMID 17240289. S2CID 46151626.
  34. ^ а б Chong SS, Almqvist E, Telenius H, LaTray L, Nichol K, Bourdelat-Parks B, Goldberg YP, Haddad BR, Richards F, Sillence D, Greenberg CR, Ives E, Van den Engh G, Hughes MR, Hayden MR (фев 1997). «Вклад последовательности ДНК и размера CAG в частоту мутаций промежуточных аллелей при болезни Хантингтона: данные анализа отдельных сперматозоидов». Молекулярная генетика человека. 6 (2): 301–9. Дои:10.1093 / hmg / 6.2.301. PMID 9063751.
  35. ^ Davies SW, Turmaine M, Cozens BA, DiFiglia M, Sharp AH, Ross CA, Scherzinger E, Wanker EE, Mangiarini L, Bates GP (август 1997 г.). «Формирование нейрональных внутриядерных включений лежит в основе неврологической дисфункции у мышей, трансгенных по мутации HD». Клетка. 90 (3): 537–48. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80513-9. PMID 9267033. S2CID 549691.
  36. ^ Arrasate M, Mitra S, Schweitzer ES, Segal MR, Finkbeiner S (октябрь 2004 г.). «Образование тельца включения снижает уровень мутантного хантингтина и риск гибели нейронов». Природа. 431 (7010): 805–10. Bibcode:2004Натура.431..805А. Дои:10.1038 / природа02998. PMID 15483602.
  37. ^ Сахл SJ, Lau L, Vonk WI, Weiss LE, Frydman J, Moerner WE (2016). "Отсроченное появление мутантных фибрилл Хантингтина субдифракционного размера после образования тельца включения". Q Rev Biophys. 49: e2. Дои:10.1017 / S0033583515000219. ЧВК 4785097. PMID 26350150.
  38. ^ Орр HT (октябрь 2004 г.). «Нейродегенеративные заболевания: агентство по защите нейронов». Природа. 431 (7010): 747–8. Bibcode:2004 Натур.431..747O. Дои:10.1038 / 431747a. PMID 15483586. S2CID 285829.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка