WikiDer > Нейроэпигенетика

Neuroepigenetics

Нейроэпигенетика это исследование того, как эпигенетический изменения к гены влиять на нервная система. Эти изменения могут повлиять на основные условия, такие как зависимость, познание, и неврологическое развитие.

Механизмы

Нейроэпигенетические механизмы регулируют экспрессию генов в нейроне. Часто эти изменения происходят из-за повторяющихся раздражителей. Нейроэпигенетические механизмы включают белки или белковые пути, которые регулируют экспрессию генов путем добавления, редактирования или считывания эпигенетических меток, таких как метилирование или же ацетилирование. Некоторые из этих механизмов включают АТФ-зависимую ремоделирование хроматина, СТРОКА 1, и прион белковые модификации. Другие механизмы сайленсинга включают рекрутирование специализированных белков, которые метилируют ДНК, так что основной промоутер элемент недоступен для факторы транскрипции и РНК-полимераза. В результате транскрипция больше невозможна. Одним из таких белковых путей является ОТДЫХ путь корепрессорного комплекса. Также есть несколько некодирующие РНК которые регулируют нервную функцию на эпигенетическом уровне. Эти механизмы, наряду с нейронными метилирование гистонов, влияют на расположение синапсы, нейропластичность и играют ключевую роль в обучении и памяти.

Метилирование

ДНК-метилтрансферазы (ДНМТ) участвуют в регуляции электрофизиологического ландшафта мозга посредством метилирования CpG. Несколько исследований показали, что ингибирование или истощение DNMT1 активность во время созревания нейронов приводит к гипометилированию нейронов, устраняя способность клетки поддерживать метки метилирования в хроматине. Эта постепенная потеря меток метилирования приводит к изменениям в экспрессии критических генов развития, которые могут быть чувствительны к дозировке, что приводит к нейральной дегенерации. Это наблюдалось в зрелых нейронах спинной части мыши. передний мозг, где наблюдалось значительно большее количество нейральной дегенерации и плохой нейронной передачи сигналов в отсутствие DNMT1. Несмотря на низкие показатели выживаемости среди нейронов, истощенных по DNMT1, некоторые клетки сохранялись на протяжении всей жизни организма. Выжившие клетки подтвердили, что потеря DNMT1 приводит к гипометилированию генома нервных клеток. Эти клетки также показали плохое функционирование нервной системы. Фактически, глобальная потеря нервной функции также наблюдалась у этих модельных организмов, причем наибольшая дегенерация нервной системы происходила в переднем мозге.[1]

Другие исследования показали тенденцию к DNMT3a и DNMT3b. Однако эти DNMT добавляют новые метильные метки на неметилированную ДНК, в отличие от DNMT1. Как и DNMT1, потеря DNMT3a и 3b привела к нервно-мышечной дегенерации через два месяца после рождения, а также к плохой выживаемости среди потомков мутантных клеток, даже несмотря на то, что DNMT3a не регулярно функционирует для поддержания меток метилирования. Эта загадка была решена в других исследованиях, в которых регистрировались редкие локусы в зрелых нейронах, где DNMT3a действовал как поддерживающий DNMT. В Gfap локус, который кодирует образование и регуляцию цитоскелета астроцитов, является одним из таких локусов, где наблюдается эта активность. Ген регулярно метилируется для подавления глиома родственные раковые образования. Ингибирование DNMT приводит к снижению метилирования и повышению синаптической активности.[2] Несколько исследований показывают, что связанное с метилированием увеличение или уменьшение синаптической активности происходит из-за активации или подавления рецепторов в неврологическом синапсе. Такая регуляция рецепторов играет важную роль во многих важных механизмах, таких как реакция «бей или беги». В рецептор глюкокортикоидов (GR) - наиболее изученный из этих рецепторов. Во время стрессовых ситуаций возникает сигнальный каскад, который начинается с гипофиз и прекращается из-за петля отрицательной обратной связи от надпочечник. В этом цикле повышение уровня гормона стрессовой реакции приводит к увеличению GR. Увеличение GR приводит к снижению клеточного ответа на уровень гормонов. Было показано, что метилирование I7 экзон в пределах локуса GR приводит к более низкому уровню базальной экспрессии GR у мышей. Эти мыши были более восприимчивы к высоким уровням стресса, в отличие от мышей с более низким уровнем метилирования экзона I7. Повышающая или понижающая регуляция рецепторов посредством метилирования приводит к изменению синаптической активности нейрона.

Гиперметилирование, CpG-островки и гены, подавляющие опухоль

Острова CpG (CGI) - это регуляторные элементы, которые могут влиять на экспрессию генов, разрешая или препятствуя инициации транскрипции или активности энхансера. CGI обычно чередуются с промоторными областями генов, на которые они влияют, и могут также влиять на более чем одну промоторную область. Кроме того, они могут также включать энхансерные элементы и быть отделены от сайта начала транскрипции. Гиперметилирование ключевых CGI может эффективно подавлять экспрессию генов, подавляющих опухоль, и часто встречается в глиомах. Гены, подавляющие опухоль это те, которые препятствуют прогрессированию клетки в направлении рака. Эти гены обычно связаны с важными функциями, которые регулируют события клеточного цикла.[1] Например, PI3K и p53 пути подвергаются гиперметилированию промотора CGI, в том числе промоторам генов CDKN2 / p16, RB, PTEN, TP53 и p14ARF. Важно отметить, что глиобластомы, как известно, имеют высокую частоту метилирования в CGI / промоторных сайтах. Например, Эпителиальный мембранный белок 3 (EMP3) - это ген, который участвует в пролиферации клеток, а также в клеточных взаимодействиях. Также считается, что он действует как опухолевый супрессор, а в глиобластомах он подавляется посредством гиперметилирования. Кроме того, введение гена в нейробласты с подавленным EMP3 приводит к уменьшению образования колоний, а также к подавлению роста опухоли.[2] Напротив, гиперметилирование промоторных сайтов может также ингибировать активность онкогенов и предотвращать онкогенез. Такие онкогенные пути, как сигнальный путь фактора роста трансформации (TGF) -beta, стимулируют пролиферацию клеток. В глиобластомах повышенная активность этого пути связана с агрессивными формами роста опухоли. Гиперметилирование PDGF-B, мишень TGF-бета, подавляет неконтролируемую пролиферацию.[3]

Гипометилирование и аберрантная модификация гистонов

Глобальное снижение метилирования связано с туморогенез. Более конкретно, широко распространенное деметилирование CpG, способствующее глобальному гипометилированию, как известно, вызывает нестабильность генома, ведущую к развитию опухолей.[1][4] Важным эффектом этой модификации ДНК является активация транскрипции онкогенов. Например, экспрессия MAGEA1, усиленная гипометилированием, нарушает функцию p53.[5]

Аберрантные паттерны модификаций гистонов также могут иметь место в определенных локусах и в конечном итоге влиять на активность генов. Что касается промоторных сайтов CGI, метилирование и потеря ацетилирования часто происходит в H3K9. Кроме того, диметилирование и триметилирование H3K9 являются репрессивными метками, которые, как предполагается, наряду с двухвалентными дифференциально метилированными доменами делают гены, подавляющие опухоль, более восприимчивыми к подавлению молчания. Аномальное присутствие или отсутствие метилирования в глиобластомах тесно связано с генами, которые регулируют апоптоз, репарацию ДНК, пролиферацию клеток и подавление опухоли. Одним из наиболее известных примеров генов, на которые влияет аберрантное метилирование, которое способствует образованию глиобластом, является MGMT, ген, участвующий в репарации ДНК, который кодирует белок О6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза. Метилирование MGMT Промотор является важным показателем эффективности алкилирующих агентов в отношении глиобластом.[6] Гиперметилирование MGMT Промотор вызывает подавление транскрипции и обнаруживается при нескольких типах рака, включая глиому, лимфому, рак груди, рак простаты и ретинобластому.[7]

Нейропластичность

Нейропластичность относится к способности мозга подвергаться синаптической перестройке в ответ на повторяющиеся стимулы. Белки нейротрофина, помимо других факторов, играют важную роль в синаптической перестройке. Истощение нейротрофин Передача сигналов BDNF или BDNF является одним из основных факторов развития таких заболеваний, как Болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, и депрессия.[8] Нейропластичность также может возникать в результате целенаправленных эпигенетических модификаций, таких как метилирование и ацетилирование. Воздействие определенных повторяющихся стимулов приводит к деметилированию определенных локусов и реметилированию в паттерне, который приводит к ответу на этот конкретный стимул. Как и считыватели гистонов, ластики и писатели также модифицируют гистоны, удаляя и добавляя модифицирующие метки соответственно. Ластик, neuroLSD1, представляет собой модифицированную версию оригинального Лизин Деметилаза 1(LSD1), который существует только в нейронах и способствует созреванию нейронов. Хотя обе версии LSD1 имеют одну и ту же мишень, паттерны их экспрессии сильно различаются, и neuroLSD1 является усеченной версией LSD1. NeuroLSD1 увеличивает экспрессию немедленные ранние гены (IEG) участвует в созревании клеток. Повторяющиеся стимулы приводят к дифференциальной экспрессии нейроLSD1, что приводит к перестройке локусов. Также считается, что ластик играет важную роль в обучении многим сложным формам поведения и является способом, посредством которого гены взаимодействуют с окружающей средой.

Нейродегенеративные заболевания

Основная статья: Эпигенетика нейродегенеративных заболеваний

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (AD) - это нейродегенеративное заболевание, которое, как известно, прогрессивно влияет на память и провоцирует познавательный деградация. Считается, что эпигенетические модификации как глобально, так и конкретных генов-кандидатов вносят вклад в этиология этой болезни. Иммуногистохимический анализ посмертных тканей мозга в нескольких исследованиях выявил глобальное снижение как 5-метилцитозин (5 мкС) и 5-гидроксиметилцитозин (5hmC) у пациентов с БА по сравнению с контролем.[9] Однако противоречивые данные показали повышенные уровни этих эпигенетических маркеров в одних и тех же тканях. Кроме того, эти модификации, по-видимому, на ранней стадии затрагивают ткани, связанные с патофизиология нашей эры.[10] Присутствие 5mC в промоторах генов обычно связано с подавлением генов. 5hmC, который является окисленным продуктом 5mC, через десять-одиннадцать-транслоказа (TET), как полагают, связан с активацией экспрессии генов, хотя механизмы, лежащие в основе этой активации, полностью не изучены.[11][12]

Несмотря на различия в результатах метиломного анализа в разных исследованиях, известно, что присутствие 5hmC увеличивается с дифференцировкой и старением клеток в головном мозге. Кроме того, гены с высокой распространенностью 5hmC также вовлечены в патологию других возрастных нейродегенеративных заболеваний и являются ключевыми регуляторами переноса ионов, развития нейронов и гибели клеток.[13][14] Например, чрезмерное выражение 5-липоксигеназа (5-LOX), фермент, который генерирует провоспалительные медиаторы из арахидоновой кислоты, в мозге при БА, связан с высокой распространенностью 5hmC в промоторной области гена 5-LOX.[15]

Боковой амиотрофический склероз

Было показано, что модификации ДНК в различных сайтах транскрипции вносят вклад в нейродегенеративные заболевания. К ним относятся вредные изменения транскрипции, такие как те, которые обнаруживаются в функциональности двигательных нейронов, связанных с Боковой амиотрофический склероз (БАС). Дегенерация верхних и нижних мотонейронов, которая способствует атрофии мышц у пациентов с БАС, связана с модификациями хроматина среди группы ключевых генов. Одним из важных сайтов, который регулируется эпигенетическими событиями, является экспансия гексануклеотидных повторов в C9orf72 в пределах хромосома 9p21. Гиперметилирование CpG-островков, связанных с C9orf72, как показано, связано с экспансией повторов в пораженных ALS тканях.[16] В целом, молчание гена C9orf72 может привести к гаплонедостаточность, и, следовательно, может повлиять на представление болезни. Активность модификаторов хроматина также связана с распространенностью БАС. DNMT3A является важным метилирующим агентом и, как было показано, присутствует во всей центральной нервной системе людей с БАС. Кроме того, сверхэкспрессия этой de novo метилтрансферазы также участвует в гибели клеток моторного нейрона. аналоги.[17]

Нейроонкология

Считается, что множество генетических и эпигенетических изменений в профилях ДНК в клетках мозга связаны с опухолеобразование. Эти изменения, наряду с изменениями в функциях белков, вызывают неконтролируемую пролиферацию, экспансию и рост клеток. метастаз. В то время как генетические события, такие как делеции, транслокации, и усиление вызывают активацию онкогенов и дезактивацию генов, подавляющих опухоль, эпигенетические изменения заглушают или активируют эти же гены посредством ключевых модификаций хроматина.

Нейротоксичность

Нейротоксичность относится к ущербу, нанесенному центральный или же периферическая нервная система из-за химического, биологического или физического воздействия токсины. Нейротоксичность может возникнуть в любом возрасте, и ее последствия могут быть краткосрочными или долгосрочными, в зависимости от механизма действия нейротоксина и степени воздействия.

Определенный металлы считаются необходимыми из-за их роли в ключевых биохимических и физиологических механизмах, в то время как остальные металлы считаются несущественными. Несущественные металлы не служат цели ни для каких биологических путей, а их присутствие и накопление в организме мозг большинства из них может привести к нейротоксичности. Эти несущественные металлы, обнаруженные внутри организма, конкурируют с незаменимыми металлами за участки связывания, нарушая антиоксидантный баланс, и их накопление в головном мозге может привести к вредным побочным эффектам, таким как депрессия и Интеллектуальная недееспособность.[18] Увеличение концентраций несущественных тяжелых металлов в воздухе, воде и источниках пищи, а также в бытовых товарах повысило риск хронического воздействия.

Ацетилирование, метилирование и гистон модификации являются одними из самых распространенных эпигенетический маркеры. Хотя эти изменения напрямую не влияют на Последовательность ДНК, они могут изменять доступность генетических компонентов, таких как промоутер или же усилитель регионов, необходимых для экспрессия гена. Исследования показали, что длительное воздействие на мать вести (Pb) способствует снижению метилирования в областях эпигенома плода, например, в повторяющихся последовательностях с интервалами (IRS) Alu1 и ЛИНИЯ-1.[19] Гипометилирование этих IRS было связано с повышенным риском раки и аутоиммунные заболевания позже в жизни.[20] Кроме того, исследования обнаружили взаимосвязь между хроническим пренатальным воздействием Pb и неврологическими заболеваниями, такими как Болезнь Альцгеймера и шизофрения, а также вопросы развития. Кроме того, изменения ацетилирования и метилирования, вызванные чрезмерным воздействием свинца, приводят к снижению нейрогенез и нейрон дифференциация способность, и, следовательно, препятствовать раннему развитие мозга.[21]

Чрезмерное воздействие основных металлов также может иметь пагубные последствия для эпигенома. Например, когда марганец, металл, обычно используемый организмом в качестве кофактор, присутствует в высоких концентрациях в крови и может негативно повлиять на центральную нервную систему. Исследования показали, что накопление марганца приводит к гибели дофаминергических клеток и, следовательно, играет роль в возникновении болезнь Паркинсона (PD). Отличительным признаком болезни Паркинсона является накопление α-синуклеина в головном мозге. Повышенное воздействие марганца ведет к подавлению регуляции дельта протеинкиназы C (PKCδ) за счет снижения ацетилирования и приводит к неправильному свертыванию белка α-синуклеина, что способствует агрегации и запускает апоптоз дофаминергических клеток.[22][23]

Исследование

Эта область только недавно стала свидетелем роста интереса, а также исследований, благодаря технологическим достижениям, которые способствуют лучшему разрешению мельчайших изменений, внесенных в ДНК. Однако даже с учетом значительных достижений в области технологий изучение биологии неврологических явлений, таких как познание и зависимость, сопряжено со своими собственными проблемами. Биологическое изучение когнитивных процессов, особенно на людях, имеет множество этических оговорок. Некоторые процедуры, такие как биопсия головного мозга пациентов с синдромом Ретта, обычно требуют свежего образца ткани, который можно извлечь только из мозга умершего человека. В таких случаях исследователи не могут контролировать возраст образца ткани мозга, что ограничивает возможности исследования. В случае пристрастия к таким веществам, как алкоголь, исследователи используют модели мышей, чтобы отразить человеческую версию болезни. Однако моделям мышей вводят большие объемы этанола, чем обычно потребляют люди, чтобы получить более выраженные фенотипы. Таким образом, хотя модельный организм и образцы тканей обеспечивают точное приближение биологии неврологических явлений, эти подходы не дают полной и точной картины точных процессов, лежащих в основе фенотип или болезнь.

Нейроэпигенетика также оставалась недостаточно развитой из-за разногласий вокруг классификации генетических модификаций зрелых нейронов как эпигенетический явления. Это обсуждение возникает из-за того, что нейроны не подвергаются митоз после созревания, однако общепринятое определение эпигенетических явлений подчеркивает наследственные изменения, передаваемые от родителей к потомкам. Однако различные гистон модификации размещаются эпигенетическими модификаторами, такими как ДНК-метилтрансферазы (DNMT) в нейронах, и эти метки регулируют экспрессию генов на протяжении всей жизни нейрона. Эти модификации сильно влияют на экспрессию генов и расположение синапсов в головном мозге. Наконец, хотя и не передаются по наследству, большинство этих меток сохраняется на протяжении всей жизни клетки после того, как они помещаются на хроматин.

Рекомендации

  1. ^ а б Нагараджан Р.П., Костелло Дж. Ф. (июль 2009 г.). «Молекулярная эпигенетика и генетика в нейроонкологии». Нейротерапия. 6 (3): 436–46. Дои:10.1016 / j.nurt.2009.04.002. ЧВК 3981537. PMID 19560734.
  2. ^ Аламинос М., Давалос В., Роперо С., Сетьен Ф., Пас М.Ф., Эрранц М., Фрага М.Ф., Мора Дж., Чунг Н.К., Джеральд В.Л., Эстеллер М. (апрель 2005 г.). «EMP3, ген, связанный с миелином, расположенный в критической области 19q13.3, эпигенетически замалчивается и проявляет свойства кандидата в супрессоры опухолей в глиоме и нейробластоме». Исследования рака. 65 (7): 2565–71. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-04-4283. PMID 15805250.
  3. ^ Бруна А., Даркен Р.С., Рохо Ф., Оканья А., Пеньуэлас С., Ариас А., Пэрис Р., Тортоса А., Мора Дж., Базельга Дж., Сеоан Дж. (Февраль 2007 г.). «Высокая активность TGFbeta-Smad дает плохой прогноз для пациентов с глиомой и способствует пролиферации клеток в зависимости от метилирования гена PDGF-B». Раковая клетка. 11 (2): 147–60. Дои:10.1016 / j.ccr.2006.11.023. PMID 17292826.
  4. ^ Fanelli M, Caprodossi S, Ricci-Vitiani L, Porcellini A, Tomassoni-Ardori F, Amatori S, Andreoni F, Magnani M, De Maria R, Santoni A, Minucci S, Pelicci PG (январь 2008 г.). «Потеря паттерна перицентромерного метилирования ДНК в глиобластоме человека связана с измененной экспрессией ДНК-метилтрансфераз и затрагивает компартмент стволовых клеток». Онкоген. 27 (3): 358–65. Дои:10.1038 / sj.onc.1210642. PMID 17653095.
  5. ^ Де Смет К., Де Бакер О, Фараони I, Луркин С., Брассер Ф, Бун Т. (июль 1996 г.). «Активация человеческого гена MAGE-1 в опухолевых клетках коррелирует с деметилированием всего генома». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 93 (14): 7149–53. Bibcode:1996PNAS ... 93.7149D. Дои:10.1073 / пнас.93.14.7149. ЧВК 38951. PMID 8692960.
  6. ^ Поливка Дж, Поливка Дж, Рохан В, Тополькан О, Ферда Дж (июль 2012 г.). «Новые молекулярно-целевые методы лечения мультиформной глиобластомы». Противораковые исследования. 32 (7): 2935–46. PMID 22753758.
  7. ^ Эстеллер М, Гамильтон С.Р., Burger PC, Байлин С.Б., Герман Дж. Г. (Февраль 1999 г.). «Инактивация гена репарации ДНК О6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы гиперметилированием промотора является обычным явлением при первичной неоплазии человека». Исследования рака. 59 (4): 793–7. PMID 10029064.
  8. ^ "Статья". Protein.bio.msu.ru. Получено 2018-05-11.
  9. ^ Рубрукс Дж. А., Смит Р., Ван ден Хов Д. Л., Ланнон К. (октябрь 2017 г.). «Эпигенетика и метиломное профилирование ДНК при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях». Журнал нейрохимии. 143 (2): 158–170. Дои:10.1111 / jnc.14148. PMID 28805248.
  10. ^ Эллисон Э.М., Эбнер Э.Л., Ловелл М.А. (февраль 2017 г.). «Многорегиональный анализ глобального 5-метилцитозина и 5-гидроксиметилцитозина на протяжении всего прогрессирования болезни Альцгеймера». Журнал нейрохимии. 140 (3): 383–394. Дои:10.1111 / jnc.13912. ЧВК 5250541. PMID 27889911.
  11. ^ Чен Х., Дзитоева С., Манев Х. (01.01.2012). «Влияние старения на 5-гидроксиметилцитозин в гиппокампе мыши». Восстановительная неврология и неврология. 30 (3): 237–45. Дои:10.3233 / rnn-2012-110223. ЧВК 3361533. PMID 22426040.
  12. ^ Коппитерс Н., Дирикс Б.В., Лилл С., Фаулл Р.Л., Кертис М.А., Драгунов М. (июнь 2014 г.). «Глобальные изменения в метилировании ДНК и гидроксиметилировании в человеческом мозге при болезни Альцгеймера». Нейробиология старения. 35 (6): 1334–44. Дои:10.1016 / j.neurobiolaging.2013.11.031. PMID 24387984.
  13. ^ Szulwach KE, Li X, Li Y, Song CX, Wu H, Dai Q, Irier H, Upadhyay AK, Gearing M, Levey AI, Vasanthakumar A, Godley LA, Chang Q, Cheng X, He C, Jin P (октябрь 2011 г. ). «5-hmC-опосредованная эпигенетическая динамика во время постнатального развития нервной системы и старения». Природа Неврология. 14 (12): 1607–16. Дои:10.1038 / nn.2959. ЧВК 3292193. PMID 22037496.
  14. ^ Song CX, Szulwach KE, Fu Y, Dai Q, Yi C, Li X, Li Y, Chen CH, Zhang W, Jian X, Wang J, Zhang L, Looney TJ, Zhang B, Godley LA, Hicks LM, Lahn BT , Jin P, He C (январь 2011 г.). «Селективное химическое маркирование показывает распределение 5-гидроксиметилцитозина по всему геному». Природа Биотехнологии. 29 (1): 68–72. Дои:10.1038 / nbt.1732. ЧВК 3107705. PMID 21151123.
  15. ^ Ikonomovic MD, Abrahamson EE, Uz T, Manev H, Dekosky ST (декабрь 2008 г.). «Повышенная иммунореактивность 5-липоксигеназы в гиппокампе у пациентов с болезнью Альцгеймера». Журнал гистохимии и цитохимии. 56 (12): 1065–73. Дои:10.1369 / jhc.2008.951855. ЧВК 2583907. PMID 18678882.
  16. ^ Си З., Зинман Л., Морено Д., Шимик Дж., Лян Й., Сато С., Чжэн Ю., Гани М., Диб С., Кейт Дж., Робертсон Дж., Рогаева Е. (июнь 2013 г.). «Гиперметилирование CpG-островка возле повтора G4C2 в ALS с расширением C9orf72». Американский журнал генетики человека. 92 (6): 981–9. Дои:10.1016 / j.ajhg.2013.04.017. ЧВК 3675239. PMID 23731538.
  17. ^ Chestnut BA, Chang Q, Price A, Lesuisse C, Wong M, Martin LJ (ноябрь 2011 г.). «Эпигенетическая регуляция гибели клеток двигательных нейронов посредством метилирования ДНК». Журнал неврологии. 31 (46): 16619–36. Дои:10.1523 / jneurosci.1639-11.2011. ЧВК 3238138. PMID 22090490.
  18. ^ Каито, Самуэль; Ашнер, Майкл (2015). Справочник по клинической неврологии. Эльзевир. С. 169–189. Дои:10.1016 / b978-0-444-62627-1.00011-1. ISBN 9780444626271.
  19. ^ Най, доктор медицины, Фрай Р.К., Хойо К., Мерфи СК (2014-04-23). «Изучение эпигенетических эффектов пренатального воздействия токсичных металлов на новорожденных: проблемы и преимущества». Медицинская эпигенетика. 2 (1): 53–59. Дои:10.1159/000362336. ЧВК 4061711. PMID 24955086.
  20. ^ Юксель Ş, Кучуказман С.О., Караташ Г.С., Озтюрк М.А., Промбхул С., Хиранкарн Н. (2016). «Статус метилирования чередующихся повторяющихся последовательностей Alu и LINE-1 у пациентов с болезнью Бехчета». BioMed Research International. 2016: 1393089. Дои:10.1155/2016/1393089. ЧВК 4829674. PMID 27123441.
  21. ^ Сенут М.К., Чинголани П., Сен А., Крюгер А., Шайк А., Хирш Х., Зур СТ, Руден Д. (декабрь 2012 г.). «Эпигенетика воздействия свинца в раннем возрасте и его влияние на развитие мозга». Эпигеномика. 4 (6): 665–74. Дои:10.2217 / epi.12.58. ЧВК 3555228. PMID 23244311.
  22. ^ Тарале П., Чакрабарти Т., Сиванесан С., Наогхаре П., Бафана А., Кришнамурти К. (2016). «Возможная роль эпигенетического механизма в нейротоксичности, индуцированной марганцем». BioMed Research International. 2016: 2548792. Дои:10.1155/2016/2548792. ЧВК 4899583. PMID 27314012.
  23. ^ Харишчандра Д.С., Джин Х., Анантарам В., Кантхасами А., Кантасами А.Г. (февраль 2015 г.). «α-Синуклеин защищает от нейротоксического воздействия марганца на ранних стадиях воздействия в модели дофаминергических клеток болезни Паркинсона». Токсикологические науки. 143 (2): 454–68. Дои:10.1093 / toxsci / kfu247. ЧВК 4306724. PMID 25416158.