WikiDer > Tetanospasmin

Tetanospasmin (Tetanus-Toxin, TeTx und Zelt) ist ein Nervengift das wird von der gemacht BakterienClostridium tetanic und wird während der Lyse der Zelle.^[1]Tetanus ist eine Folge der Kontamination mit den Bakterien und der Freisetzung von Toxin. Tetanus-Toxin wandert durch die Kreislauf und der Lymphsystem. Tetanus-Toxin ist während der gesamten Zeit aktiv nervöses System was zu Lähmung und Degeneration der Beteiligten führt Synapsen, was in ungünstigen Fällen zum Tode führt.^[2]Das Protein bewegt sich durch das Lymphsystem und den Blutkreislauf. Die Wirkung des Giftes ist nicht spezifisch für einen bestimmten Sender, eine Art von Synapse, eine Region des Nervensystems oder einen Organismus. Die Reaktion auf das Gift ist Lähmung und Degeneration der intoxinierten Synapse. Durch Blockieren der Neurotransmission kann der Tod folgen.^[2]

Geschichte

Es gibt keine klaren Vorläufer bekannt für das Protein Tetanustoxin. Das Gift wird von den Bakterien gebildet Clostridium tetanic, aber das für das Protein kodierende DNA-Fragment ist ursprünglich nicht-bakteriell. Die DNA wurde auch in Viruspartikeln und in extrachromosomalen Elementen gefunden, die von Viren stammen können und die nur Prokaryoten infizieren. Das Vorkommen in Viren entspricht nicht dem Tetanustoxin, denn das wirkt sich vor allem bei höheren Eukaryoten.^[3]

Struktur

Das Bakterium produziert eine Proteinkette. Dies ist in zwei Teile geschnitten von a Protease. Dadurch entsteht das aktive „zweikettige Protein“, bestehend aus der H-Kette (Heavy-Chain) von 100 kDa und der L-Kette (Light-Chain) von 50 kDa. Diese beiden sind durch eins verbunden Schwefelbrücke. Ein wichtiger Aspekt der L-Kette ist das Motiv einer Metalloendopeptidase 'HExxH'. Die Zwei Histidine Koordinate a Zinkatom.^[4]

Belichtung/Spreizung

Tetanus tritt auf, wenn eine Wunde mit den Tetanusbakterien infiziert wird, normalerweise durch Kontamination mit Straßenschmutz oder Kot. Ein Viertel der Tetanuspatienten erkrankt jedoch auf andere Weise: als Komplikation von Verbrennungen, Geschwüren, Gangrän, abgestorbenem Gewebe infolge eines Schlangenbisses, Ohrenentzündungen mit Ausfluss, Fehlgeburt oder Geburt durch Sepsis (Blutvergiftung) . Das Tetanusrisiko besteht auch bei einer Injektion in die Muskulatur, insbesondere von Stoffen, die zum Absterben des Gewebes führen (wie Chinin), und nach Operationen.^[5]
Die Verbreitung von Tetanustoxin ist wie folgt. TeNT bindet und initialisiert am motorischen Endplatte. Auf diese Weise kann das Gift die Neuroexocytose im peripheren Nervensystem blockieren. Ab einer bestimmten Konzentration gelangt Tetanustoxin auch über den axonalen retrograden Transport in den Zellkern der Zelle motorische Neuronen die sich im Rückenmark befinden. Im Rückenmark gelangt TeNT über Transzytose zu einer anderen Nervenzelle im Zentralnervensystem, wo es an die Membran bindet. Auf diese Weise kann das Gift auch die Neuroexozytose im Zentralnervensystem blockieren.^[6]

Bedienung/Mechanik

Der Mechanismus kann als vierstufiger Mechanismus beschrieben werden:

• Schritt 1, Die Bindung
• Schritt 2, Die Internalisierung
• Schritt 3, Translokation der Lichterkette
• Schritt 4, Blockieren

Schritt 1: Die Bindung

Die Regionen auf der präsynaptischen Membran, an denen TeNT bindet, sind Regionen, die reich an Cholesterin, Gangliosiden und Glycophosphoinositol (GPI)-verankerten Proteinen sind. Die H-Kette sorgt für die präsynaptische Bindung an die Membran. TeNT bindet mit der C-terminalen Seite der H-Kette an zwei Polysialogangliosid-Bindungsstellen auf der präsynaptischen Membran. Unter Verwendung derselben Seite der H-Kette bindet TeNT auch an das GPI-verankerte Protein Thy-1. Für die N-terminale Seite der H-Kette wurde keine Bindungsrolle gefunden.
Aufgrund der hohen lokalen Konzentration werden Polysialoganglioside als initiale Bindungsfaktoren erwartet. Es wird auch erwartet, dass Oligosaccharide eine Rolle bei der TeNT-Bindung spielen. Es wird vermutet, dass an die Glykoproteine ​​gebundene Oligosaccharide als Antennen wirken, die die Neurotoxinmoleküle aus der intersynaptischen Flüssigkeit anziehen und zu den Bindungsstellen lenken. Aufgrund der vielen Wechselwirkungen wird erwartet, dass die TeNT-Rezeptorbindung irreversibel ist.^[7]

Schritt 2: Die Internalisierung

Das an den Rezeptor gebundene Molekül wird durch Endozytose über ein Vesikel (Vesikel) oder ein Rezeptorosom in die Zelle eingebracht. Chloroquin sorgt dafür, dass TeNT im Vesikel verbleibt.

Schritt 3: Translokation der Lichterkette

Das Vesikel wandert dann zu einem Lysosom, das den pH-Wert im Vesikel senkt, was zu einer strukturellen Veränderung des Moleküls führt. Das Ergebnis der Änderung ist, dass der Aminoterminus der H-Kette durch die Membran kanalisiert und die L-Kette in das Zytoplasma eintritt. Die gebildeten Kanäle sind pH-abhängig, da der Aminoterminus eine hydrophobe Domäne besitzt, die bei hohem pH nicht exprimiert wird. Die Kanalbildung wird insbesondere bei einem pH-Gradienten stimuliert, wobei die größte Wirkung erzielt wird, wenn sich das Molekül auf der unteren Seite des Gradienten befindet.^[8]Die Initialisierung ist energieabhängig und wird bei niedriger Temperatur und durch Substanzen wie Natriumazid und Dinitrophenol gehemmt.2 Es wird vermutet, dass die N-terminale Seite der H-Kette für die intrazelluläre Sortierung von TeNT verantwortlich ist. Dieser N-Terminus ist stärker konserviert als der C-Terminus der H-Kette.^[7]

Schritt 4: Blockieren

Im Zytosol wird die zinkabhängige Endopeptidase (His-Glu-Xxx-Xxx-His) der L-Kette die Neuroexocytose der Nervenzelle blockieren. Dies wird durch die Spaltung von VAMP (vesikel-assoziiertes Membranprotein)/Synaptobrevin, einem integralen Membranprotein von SSV (kleine synaptische Vesikel), blockiert.VAMP beinhaltet die Fusion von Vesikeln mit der Zellmembran. Das Neurotoxin spaltet an einer Stelle innerhalb eines konservierten Abschnitts jedes VAMP. Das Toxin-gespaltene VAMP ist nicht mehr in der Lage, einen heterotrimerisierenden Syntax-in-VAMP-SNAP-25-Komplex zu bilden. Dies ist der Komplex, der normalerweise die Fusion des Neurotransmitter enthaltenden SSV mit der präsynaptischen Membran vermitteln würde.^[9]
Das bedeutet, dass die Exozytose von Neurotransmittern nicht mehr stattfinden kann. Darüber hinaus scheinen Glu-271 und Tyr-375, die direkt an das Zinkatom koordiniert sind, für die proteolytische Aktivität von TeNT7 essentiell zu sein. Wie diese Aminosäuren genau zusammenarbeiten, ist nicht bekannt, aber es besteht die Idee (mit Kenntnis der 3D-Struktur), dass Tyr die Hydrolysereaktion unterstützt, indem es ein Proton an das Amid von VAMP Phe 77 zusammen mit einem gebundenen Wassermolekül, dem to die abreisende Gruppe stabilisieren.^[10]

Stoffwechsel

Über den Stoffwechsel von Tetanustoxin ist nichts bekannt.

Toxizität

Der Ausdruck des Giftes kann Verhaltensstörungen verursachen.^[11] Das Gift kann tödlich sein, wenn es eingeatmet wird oder in eine Wunde gelangt. Bei einer Tetanusinfektion besteht im Allgemeinen eine Sterbewahrscheinlichkeit von 32 %, bei Personen unter 60 Jahren beträgt die Wahrscheinlichkeit 13 % und bei Personen über 60 Jahren 52 %. Bei leichteren Formen von Tetanus liegt diese Chance bei 6 % und bei schweren Fällen sogar bei 60 %. Eine frühzeitige Erkennung der Infektion erhöht die Überlebenschancen deutlich.^[12] Die tödliche Dosis für den Menschen beträgt weniger als 2,5 Nanogramm pro Kilogramm Körpergewicht. Bei Kaninchen liegt dieser Wert zwischen 0,05-5 ng/kg, bei Mäusen 1 ng/kg und bei Meerschweinchen etwa 0,3 ng/kg.^[13] Diese tödliche Dosis ist viel niedriger, wenn sie direkt in die Wirbelsäule verabreicht wird. Wenn eine niedrigere Dosis als die tödliche Dosis verabreicht wird, hat dies eine Wirkung auf die Muskeln, die steif und unflexibel werden.^[14] Bei oraler Verabreichung ist eine viel größere Menge erforderlich, um toxisch zu sein, der LD50-Wert ist bis zu 1,2 Millionen Mal höher als der in der Bauchhöhle.^[15] Wenn es von einer Wunde infiziert wird, kann das Tetanustoxin die Axone hinauf zur Wirbelsäule wandern, wo es unkontrollierte Kontraktionen verursachen kann, unkontrollierte Kontraktionen sind ein häufiges Symptom von Tetanus.

halbes Leben

Das halbes Leben (ein Maß für die Verweildauer im Körper) für das Tetanustoxin beträgt 5,7 Tage, es besteht ein messbarer Unterschied zwischen der schweren (4,4 Tage) und der leichten Kette (5,3 Tage). Diese Halbwertszeiten stimmen mit der langen Dauer des klinischen Tetanus überein. Trotz seiner langen Halbwertszeit scheint der Abbau von TeNT ein wichtiger Mechanismus zur Wiederherstellung der synaptischen Funktion zu sein.^[16]