WikiDer > Альфа-лист

Alpha sheet
Схема водородная связь шаблоны в структуре альфа-листа. Кислород атомы показаны красным и азот в синем; пунктирные линии представляют водородные связи. Группы R представляют аминокислота боковые цепи.
Представление палочки пептидной цепи в конфигурации альфа-листа.

Альфа-лист (также известен как альфа-плиссированный лист или же полярный плиссированный лист) является нетипичным вторичная структура в белки, впервые предложенный Линус Полинг и Роберт Кори в 1951 г.[1][2][3] В водородная связь узор на альфа-листе похож на узор бета-лист, но ориентация карбонил и амино- группы в пептидная связь единицы отличительные; в одной нити все карбонильные группы ориентированы в одном направлении на одной стороне складки, а все аминогруппы ориентированы в одном направлении на противоположной стороне листа. Таким образом, альфа-лист накапливает внутреннее разделение электростатический заряд, причем один край листа обнажает отрицательно заряженные карбонильные группы, а противоположный край - положительно заряженные аминогруппы. в отличие от альфа спираль и бета-лист, конфигурация альфа-листа не требует наличия всех компонентов аминокислота остатки лежат в одной области двугранные углы; вместо этого альфа-лист содержит остатки чередующихся двугранов в традиционном правостороннем (αр) и левосторонний (αL) винтовые области Рамачандран пространство. Хотя альфа-лист редко встречается в естественных белковые структуры, было высказано предположение, что он играет роль в амилоидном заболевании[4] и оказалось, что это устойчивая форма для амилоидогенный белки в молекулярная динамика симуляции.[5][6] Альфа-листы также наблюдались в Рентгеновская кристаллография структуры сконструированных пептидов.[4]

Экспериментальные доказательства

Когда Полинг и Кори впервые предложили альфа-лист, они предположили, что он хорошо согласуется с дифракция волокна результаты из бета-кератин волокна.[2] Однако, поскольку альфа-лист не был энергетически выгодным, они утверждали, что бета-листы чаще встречается среди нормальных белков,[3] и последующая демонстрация того, что бета-кератин состоит из бета-листов, оставила без внимания предложение альфа-листа. Однако конформация альфа-цепи наблюдается в отдельных случаях в родное государство белки, как решено Рентгеновская кристаллография или же белок ЯМР, хотя расширенный альфа-лист не идентифицируется ни в одном из известных природных белков. Нативные белки, содержащие области альфа-цепи или водородные связи с рисунком альфа-листа, включают: синаптотагмин, лизоцим, и калиевые каналы, где альфа-нити выстилают ионопроводящую пору.[4]

Представлены доказательства существования альфа-листа у мутантной формы транстиретина.[7] Конформации альфа-листа наблюдались в кристаллических структурах коротких неприродных пептидов, особенно содержащих смесь L и D аминокислоты. Первая кристаллическая структура, содержащая альфа-лист, наблюдалась в кэпированном трипептиде. Boc–АлаL–а-ИльD–ИльL–ОМне.[8] Другие пептиды, предполагающие структуру альфа-листа, включают кэпированные дифенил-глициндипептиды на основе[9] и трипептиды.[10]

Роль в амилоидогенезе

Альфа-лист был предложен в качестве возможного промежуточного состояния в конформационное изменение в формировании амилоид фибриллы пептиды и белки, такие как амилоид бета, поли-глутаминовые повторы, лизоцим, прион белки и транстиретин повторы, все из которых связаны с неправильная упаковка белка болезнь. Например, бета-амилоид является основным компонентом амилоидные бляшки в головах Болезнь Альцгеймера пациенты,[6] и полиглутаминовые повторы в Хантингтин белок связаны с болезнь Хантингтона.[11] Эти белки подвергаются конформационное изменение из в основном случайный катушки или же альфа спираль структур к высокоупорядоченным бета-лист структуры, обнаруженные в амилоидных фибриллах. Большинство бета-листов в известных белках «скручены» примерно на 15 ° для оптимальной водородной связи и стерический упаковка; однако некоторые свидетельства из электронная кристаллография предполагает, что по крайней мере некоторые амилоидные фибриллы содержат «плоские» листы только с 1–2,5 ° скручивания.[12] Предполагается, что промежуточный амилоид с альфа-слоем объясняет некоторые аномальные особенности процесса фибриллизации амилоида, такие как очевидное аминокислотная последовательность зависимость амилоидогенеза, несмотря на убеждение, что амилоидная складка в основном стабилизируется белковый каркас.[13][14]

Сюй,[15] Используя атомно-силовую микроскопию, было показано, что образование амилоидных волокон представляет собой двухэтапный процесс, в котором белки сначала агрегируют в коллоидные сферы диаметром ≈20 нм. Затем сферы спонтанно соединяются вместе, образуя линейные цепи, которые превращаются в зрелые амилоидные волокна. Формирование этих линейных цепочек, по-видимому, вызвано развитием электростатического диполя в каждой из коллоидных сфер, достаточно сильного, чтобы преодолеть кулоновское отталкивание. Это предполагает возможный механизм, с помощью которого альфа-лист может способствовать агрегации амилоида; пептидная связь имеет относительно большой собственный электростатический диполь, но обычно диполи соседних связей компенсируют друг друга. В альфа-листе, в отличие от других конформаций, пептидные связи ориентированы параллельно, так что диполи отдельных связей могут складываться, создавая сильный общий электростатический диполь.

В частности, белок лизоцим является одним из немногих белков в нативном состоянии, которые, как было показано, содержат область альфа-цепи; лизоцим из обоих куры и люди содержит альфа-цепь, расположенную близко к сайту мутация известно, чтобы вызвать наследственный амилоидоз у людей обычно аутосомно-доминантный генетическое заболевание.[4] Моделирование молекулярной динамики мутантного белка показывает, что область вокруг мутации принимает конформацию альфа-цепи.[6] Лизоцим является одним из встречающихся в природе белков, которые, как известно, образуют амилоидные волокна в экспериментальных условиях, и как область нативной альфа-цепи, так и сайт мутации попадают в более крупную область, идентифицированную как ядро ​​амилоидного фибриллогенеза лизоцима.[16][17]

Также был предложен механизм прямого взаимного преобразования альфа-листа и бета-листа, основанный на переворачивание пептидной плоскости в котором αрαL дипептид инвертирует с образованием конформации с двугранным углом ββ. Этот процесс также наблюдался при моделировании транстиретина.[18] и подразумевается как естественное происхождение в определенных белковые семейства исследованием их двугранных углов в кристаллических структурах.[19][20] Предполагается, что альфа-лист складывается в многожильные соленоиды.[21]

Доказательства использования ретроэнантио N-метилированных пептидов или пептидов с чередующимися аминокислотами L и D в качестве ингибиторов агрегации бета-амилоида согласуются с тем, что альфа-лист является основным материалом предшественника амилоида.[22][23][24][25][26]

Рекомендации

  1. ^ Полинг, Л. и Кори, Р. Б. (1951). Гофрированный лист, новая конфигурация слоев полипептидных цепей. Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки 37, 251–6. PMID 14834147
  2. ^ а б Полинг, Л. и Кори, Р. Б. (1951). Структура кератина рахиса пера. Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки 37, 256–261. Дои:10.1073 / pnas.37.5.256 PMID 14834148
  3. ^ а б Полинг, Л. и Кори, Р. Б. (1951). Конфигурации полипептидных цепей с предпочтительными ориентациями вокруг одинарных связей: два новых гофрированных листа. Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки 37, 729–740. PMID 16578412
  4. ^ а б c d Даггетт В. (2006). Альфа-лист: Токсичный конформер при амилоидных заболеваниях? Acc Chem Res 39(9):594-602. Дои:10.1021 / ar0500719 PMID 16981675
  5. ^ Бабин В., Роланд С., Сагуи К. (2011). Альфа-лист: бездействующая вторичная структура. Белки 79:937-946. Дои:10.1002 / prot.22935
  6. ^ а б c Армен Р.С., ДеМарко М.Л., Алонсо Д.О., Даггетт В. (2011). Структура альфа-складок Полинга и Кори может определять префибриллярный амилоидогенный промежуточный продукт при амилоидном заболевании. Proc Natl Acad Sci USA 101(32):11622-7. Дои:10.1073 / pnas.0401781101 PMID 15280548
  7. ^ Hilaire MR, Ding B, Mukherjee D, Chen J, Gai F. (2018). Возможно наличие альфа-листов в амилоидных фибриллах, образованных мутантной формой пептида из транстиретина. Журнал Американского химического общества 140:629-635. Дои:10.1021 / jacs.7b09262
  8. ^ Ди Блазио Б., Савиано М., Фатторуссо Р., Ломбарди А., Педоне С., Валле В., Лоренци Г. П.. (1994). Кристаллическая структура с чертами антипараллельного альфа-гофрированного листа. Биополимеры 34(11):1463-8. PMID 7827259
  9. ^ Де Симоне Г., Ломбарди А., Гальдьеро С., Настри Ф., Ди Костанцо Л., Года С., Сано А., Ямада Т., Павоне В. (2000). Кристаллическая структура Dcp-содержащего пептида. Биополимеры 53(2):182-8. PMID 10679622
  10. ^ Павоне В., Ломбарди А., Савиано М., Настри Ф., Заккаро Л., Маглио О, Педоне С., Омоте И., Яманака И., Ямада Т. (1998). Конформационное поведение C (альфа, альфа) -дифенилглицина: свернутые и вытянутые структуры в DphiG-содержащих трипептидах. 4 (1): 21-32. PMID 9523753
  11. ^ Армен Р.С., Бернар Б.М., Day R, Алонсо Д.О., Даггетт В. (2005). Характеристика возможного амилоидогенного предшественника при нейродегенеративных заболеваниях с глутаминовыми повторами. Proc Natl Acad Sci USA 102(38):13433-8. PMID 16157882
  12. ^ Хименес, Дж. Л., Нетлтон, Э. Дж., Бушар, М., Робинсон, К. В., Добсон, К. М. и Сайбил, Х. Р. (2002). Протофиламентная структура амилоидных фибрилл инсулина. Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки 99, 9196–9201. PMID 12093917
  13. ^ Фрейзер, П. Э., Даффи, Л. К., О'Малли, М. Б., Нгуен, Дж., Иноуэ, Х. и Киршнер, Д. А. (1991). Морфология и распознавание антител синтетических бета-амилоидных пептидов. J. Neurosci. Res. 28, 474–485. PMID 1908024.
  14. ^ Малинчик, С. Б., Иноуэ, Х., Шумовски, К. Э. и Киршнер, Д. А. (1998). Структурный анализ амилоида Альцгеймера бета (1-40): сборка протофиламентов трубчатых фибрилл. Биофиз. Дж. 74, 537–545. PMID 9449354
  15. ^ Сюй С. Агрегация приводит к "неправильной укладке" в образовании амилоидных волокон белка. Амилоид 2007 июн; 14 (2): 119-31. PMID 17577685
  16. ^ Frare, D .; Polverino de Laureto, P .; Zurdo, J .; Добсон, К. М., Фонтана, А. (2004). Высокоамилоидогенный участок лизоцима курицы. Дж Мол Биол 340: 1153-1165. PMID 15236974
  17. ^ Фраре Э., Моссуто М.Ф., Полверино де Лаурето П., Дюмулен М., Добсон С.М., Фонтана А. (2006). Идентификация основной структуры амилоидных фибрилл лизоцима с помощью протеолиза. Дж Мол Биол 361(3):551-61. PMID 16859705
  18. ^ Ян М.Ф., Лей М., Йорданов Б., Хо Ш. (2006). Пептидная плоскость может меняться в двух противоположных направлениях: участие в образовании амилоида транстиретина. J Phys Chem B 110(12):5829-33. PMID 16553385
  19. ^ Милнер-Уайт EJ, Уотсон JD, Qi G, Hayward S. (2006). Образование амилоида может включать взаимное преобразование альфа- в бета-листы посредством переворачивания пептидной плоскости. Структура 14(9):1369-76. PMID 16962968
  20. ^ Hayward S, Milner-White EJ. (2008). Геометрия альфа-листа: последствия для его возможной функции в качестве предшественника амилоида в белках Белки 71:425-431. PMID 17957773
  21. ^ Hayward S, Milner-White EJ. (2011). Моделирование перехода от β- к α-листу приводит к скрученному листу для антипараллельных и α-нанотрубке для параллельных нитей: последствия для амилоидного формата. Белки 79(11) 3193-3207. PMID 21989939
  22. ^ Грилло-Бош Д., Карулла Н., Круз М., Пухоль-Пина Р., Мадурга С., Рабанал Ф, Гиралт Э. (2009). Ретро-энантио N-метилированные пептиды как ингибиторы агрегации бета-амилоида. ChemMedChem 4, 1488-1494. PMID 19591190
  23. ^ Келлок Дж, Хоппинг Дж, Коши Б., Даггетт В. (2016). Пептиды, состоящие из чередующихся L- и D-аминокислот, ингибируют амилоидогенез в трех различных амилоидных системах независимо от последовательности. Журнал молекулярной биологии 428, 2317-2328
  24. ^ Паранджапье Н, Даггетт В. (2018). Разработанные de novo пептиды с альфа-слоем ингибируют функциональное амилоидное образование биопленок мутантов Streptococcus. Журнал молекулярной биологии 430, 3764-3773
  25. ^ Марис Н.Л., Ши Д. (2018). Химическая и физическая изменчивость структурных изомеров L / Dα-листового пептида, предназначенного для ингибирования амилоидогенеза. Биохимия 57, 507-510. Дои:10.1021 / acs.biochem.7b00345
  26. ^ Ши Д., Сюй С-С. (2019). Вторичная структура α-листа в β-пептиде амилоида управляет агрегацией и токсичностью при болезни Альцгеймера. Proc Nat Acad Sci USA 116(18) 8895-8900. Дои:10.1073 / pnas.1820585116