WikiDer > FAN1
FANCD2 / FANCI-ассоциированная нуклеаза 1 (KIAA1018) - это фермент что в люди кодируется FAN1 ген. Это структурно-зависимая эндонуклеаза и член миотубуларинродственный класс 1 на основе цистеина белок тирозин фосфатазы. Считается, что он играет важную роль в Анемия Фанкони (FA) путь.[5]
Структура
FAN1 - это белок 1017 аминокислоты.[7] Было охарактеризовано несколько кристаллических структур остатков 373-1017. Эта часть FAN1 содержит три домена: домен SAP (домен связывания первичной ДНК), домен TPR (опосредующий междоменное взаимодействие и интерфейс димеризации) и домен вирусмодуль нуклеазы репликации-репарации -типа (VRR_NUC, каталитический сайт) (рис. 1).[8] ДНК связывание способствует димеризации FAN1 по принципу «голова к хвосту».[6]
Область SAP состоит из трех основных компонентов: α9, α5β1, а α7. Спираль сердечника α9 стабилизирует белок при его движении через димерные конфигурации и опосредует взаимодействия между α5β1 и α7 поскольку они корректируют свои позиции. Эти три конфигурации - это формы сканирования подложки, фиксации подложки и разматывания подложки (рис. 2).[6]
В димере FAN1 области SAP обоих ферментов FAN1 контактируют с дуплексом ДНК (дцДНК). Этот двойной контакт облегчает индуцированную ДНК димеризацию, а также направляет одноцепочечную (оцДНК) в домен SAP нижележащего фермента (пSAP). Домен SAP вышестоящего компонента фермента FAN1 (АSAP) помогает направлять ДНК к пSAP.[6]
Поверхность SAP, обращенная к каталитический сайт является наиболее консервативной областью между гомологами FAN1. Он заряжен положительно для благоприятных водородных связей и электростатических взаимодействий с ДНК. В частности, остатки Y374 и Y436 образуют водородные связи с фосфатной основной цепью. FAN1 может связывать ДНК в любом направлении. Однако, когда 5'-пластинка обращена от сайта VRR_NUC, фиксация и раскручивание субстрата не может происходить.[6] Неразрешенная часть FAN1 содержит цинковый палец на N-конце, называемом UBZ-областью. Он присутствует в белках, которые связываются с убиквитинированный белков, и очень консервативен эукариоты. Этот цинковый палец имеет решающее значение для рекрутирования в убиквитинированный комплекс FANCD2 / FANCI и обнаружен в других нуклеазах.[7] Каталитический домен VRR_Nuc расположен на С-конце и содержит функциональность эндонуклеазы.[7] FAN1 - это первый известный экземпляр модуля нуклеазы репликации-репарации вируса в эукариоты. Обычно он обнаруживается как отдельный домен в бактериальных и вирусных резольвазах Холлидея (HJR). FAN1 не проявляет активности на субстратах Holliday Junction (HJ).[8] Поддомен SAP, состоящий из шести α спирали Считается, что связанный с областью VRR_Nuc ингибирует активность HJR.[9]
Функция
Interstrand Сшивки ДНК (ICL) эффективно блокируют развитие механизмов транскрипции и репликации. Считается, что высвобождение этого блока, называемое отсоединением, требует разреза одной нити дуплекса по обе стороны от ICL.
Ремонт межпотока Сшивки ДНК срабатывает, когда вилка репликации ДНК не может продолжать работу. Белки FA играют важную роль с FAN1 в удалении этих ICL. Путь состоит из 15 известных белков. Три из них образуют комплекс FA AP24-MHF1 / 2, который распознает ICL (от остановившихся вилок репликации). Это рекрутирует основной комплекс FA, который состоит из 8 белков. Этот комплекс моноубиквитинирует FANCD2 и FANCI, что позволяет ему образовывать гетеродимер. Именно этот комплекс рекрутирует FAN1, а также другие нуклеазы, такие как SLX4.[9] Убихинированный FANCD2 взаимодействует с нуклеазой FAN1. После своего рекрутирования FANCD2, FAN1 действует, чтобы сдерживать прогрессию вилки репликации ДНК и предотвращать возникновение хромосомных аномалий, когда вилки репликации ДНК останавливаются.[11] FAN1 обычно локализуется в ядре, но при наличии ICL образует очень разные локусы в поврежденных областях.[12]
Белок FAN1 обладает эндонуклеаза и экзонуклеаза функции для удаления ICL. В репликационной вилке, заблокированной на ICL, действие нуклеазы FAN1 может катализировать разрезы в двухцепочечной области.[13] Считается, что этот процесс состоит из расцепления поперечной сшивки и разделения цепей ДНК посредством двух операций разреза, в результате чего получается одна цепь со сшитым нуклеотидом и другая цепь с разрывом.[14][15] FAN1 предпочтительно действует как эндонуклеаза 5’-лоскута. Это проиллюстрировано на Рисунке 2, где показана последовательность сканирования, фиксации и разматывания носителя. Обычно он отщепляет около 5 нуклеотидов от стыка. FAN1 также прорезает расширенные ответвления, трехсторонние соединения и 3 ’створки (в порядке уменьшения предпочтения). Было показано, что в высоких концентрациях FAN1 проявляет 3 ’5’ экзонуклеазную активность. В подложках с тупым концом FAN1 также имеет 5 ’утопленные концы. Однако, по-видимому, FAN1 не связывается с одноцепочечной ДНК.[7][16]
На присутствие комплекса FANCD2 / FANCI не влияет нокдаун FAN1. Это связано с тем, что FAN1 действует ниже по течению по отношению к набору FANCD2 / FANCI.[6][7][17] Также было показано, что FAN1 увеличивает частоту гомологичная рекомбинация.[7] Это предполагает, что промежуточный продукт с разрывом, который образуется после расцепления ICL, может быть репарирован посредством HR, когда присутствуют гомологичные хромосомы.[16] FAN1, похоже, не участвует в других типах Ремонт ДНК, так как он не локализуется в ДНК при облучение.[12]
Клиническое значение
Мутации, влияющие на функцию 15 известных генов FA, связаны с анемией Фанкони, рецессивным аутосомным заболеванием.[17] Для него характерны врожденные аномалии, а также анемия, Костный мозг неудача, и рак предрасположенность в детстве.[9] Однако у некоторых пациентов имеется «неназначенная» анемия Фанкони, при которой нет мутации в известных генах FA. Мутации в FAN1 могут привести к хроническому почка заболевания и неврологические состояния, такие как шизофрения.[6][18] Однако недавние исследования поставили под сомнение категоризацию FAN1 как гена FA. В 2015 году исследователи изучили четырех человек с хромосомными микроделеция 15q13.3. Анализ кровь образцы показали только умеренную чувствительность к ICL-агенту и ломкость хромосом, соответствующие анемии Фанкони.[19]
Дефицит FAN1 увеличивает чувствительность in vitro к цисплатину и митомицину С, двум сшивающим агентам.[6][7] FAN1 также способен восстанавливать двухцепочечные разрывы, вызванные митомицином С.[7]
Мутации зародышевой линии в FAN1 ген может вызвать наследственный колоректальный рак из-за дефектной репарации ДНК.[20]
Рекомендации
- ^ а б c ENSG00000198690 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000276787, ENSG00000198690 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000033458 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ «Ген Entrez: FANCD2 / FANCI-ассоциированная нуклеаза 1».
- ^ а б c d е ж грамм час я Чжао Q, Сюэ X, Longerich S, Sung P, Xiong Y (декабрь 2014 г.). «Структурное понимание раскручивания и разреза ДНК 5 'лоскута димером FAN1 человека». Nature Communications. 5 (11): 5726. Дои:10.1038 / ncomms6726. ЧВК 4268874. PMID 25500724.
- ^ а б c d е ж грамм час Маккей С., Деклайс А.С., Лундин С., Агостиньо А., Динс А.Дж., Макартни Т.Дж. и др. (Июль 2010 г.). «Идентификация KIAA1018 / FAN1, нуклеазы репарации ДНК, задействованной в повреждении ДНК моноубиквитинированным FANCD2». Клетка. 142 (1): 65–76. Дои:10.1016 / j.cell.2010.06.021. ЧВК 3710700. PMID 20603015.
- ^ а б Пеннелл С., Деклай А.С., Ли Дж., Хайре Л.Ф., Берг В., Салдана Дж. В. и др. (Июль 2014 г.). «Активность FAN1 в отношении промежуточных продуктов асимметричной репарации опосредуется атипичным доменом нуклеазы репликации-репарации мономерного вируса». Отчеты по ячейкам. 8 (1): 84–93. Дои:10.1016 / j.celrep.2014.06.001. ЧВК 4103454. PMID 24981866.
- ^ а б c Ким Х, Д'Андреа А.Д. (июль 2012 г.). «Регулирование репарации поперечных связей ДНК путем анемии Фанкони / BRCA пути». Гены и развитие. 26 (13): 1393–408. Дои:10.1101 / гад.195248.112. ЧВК 3403008. PMID 22751496.
- ^ Ван Р., Перски Н.С., Ю Б., Уэрфелли О., Смогоржевска А., Элледж С.Дж., Павлетич Н.П. (ноябрь 2014 г.). «Реставрация ДНК. Механизм процессинга межцепочечных сшивок ДНК репарационной нуклеазой FAN1». Наука. 346 (6213): 1127–30. Дои:10.1126 / science.1258973. ЧВК 4285437. PMID 25430771.
- ^ Лашо С., Морено А., Марчези Ф, Тот Р., Блоу Дж. Дж., Роуз Дж. (Февраль 2016 г.). «Убиквитинированный Fancd2 рекрутирует Fan1 для остановки репликационных вилок для предотвращения нестабильности генома». Наука. 351 (6275): 846–9. Bibcode:2016Научный ... 351..846L. Дои:10.1126 / science.aad5634. ЧВК 4770513. PMID 26797144.
- ^ а б Шереда Р.Д., Мачида Ю., Мачида Ю.Дж. (октябрь 2010 г.). «Человеческий KIAA1018 / FAN1 локализуется в остановленных репликационных вилках через свой убиквитин-связывающий домен». Клеточный цикл. 9 (19): 3977–83. Дои:10.4161 / cc.9.19.13207. PMID 20935496.
- ^ Pizzolato J, Mukherjee S, Schärer OD, Jiricny J (сентябрь 2015 г.). «FANCD2-ассоциированная нуклеаза 1, но не экзонуклеаза 1 или эндонуклеаза лоскута 1, способна расцеплять межцепочечные сшивки ДНК in vitro». Журнал биологической химии. 290 (37): 22602–11. Дои:10.1074 / jbc.M115.663666. ЧВК 4566234. PMID 26221031.
- ^ Smogorzewska A, Desetty R, Saito TT, Schlabach M, Lach FP, Sowa ME, et al. (Июль 2010 г.). «Генетический скрининг выявляет FAN1, нуклеазу, связанную с анемией Фанкони, необходимую для репарации межцепочечных сшивок ДНК». Молекулярная клетка. 39 (1): 36–47. Дои:10.1016 / j.molcel.2010.06.023. ЧВК 2919743. PMID 20603073.
- ^ Ки Ю., Д'Андреа А.Д. (август 2010 г.). «Расширение роли пути анемии Фанкони в сохранении стабильности генома». Гены и развитие. 24 (16): 1680–94. Дои:10.1101 / gad.1955310. ЧВК 2922498. PMID 20713514.
- ^ а б Сенгерова Б., Ван А.Т., МакХью П.Дж. (декабрь 2011 г.). «Управление нуклеазами, участвующими в репарации межцепочечных перекрестных связей ДНК (ICL)». Клеточный цикл. 10 (23): 3999–4008. Дои:10.4161 / cc.10.23.18385. ЧВК 3272282. PMID 22101340.
- ^ а б Лю Т., Гхосал Дж, Юань Дж, Чен Дж, Хуанг Дж (август 2010 г.). «FAN1 действует с FANCI-FANCD2, способствуя репарации межцепочечных перекрестных связей ДНК». Наука. 329 (5992): 693–6. Bibcode:2010Sci ... 329..693L. Дои:10.1126 / science.1192656. PMID 20671156.
- ^ Чжоу В., Отто Е.А., Клоки А., Айрик Р., Херд Т.В., Чаки М. и др. (Июль 2012 г.). «Мутации FAN1 вызывают кариомегалический интерстициальный нефрит, связывая хроническую почечную недостаточность с восстановлением дефектных повреждений ДНК». Природа Генетика. 44 (8): 910–5. Дои:10.1038 / ng.2347. ЧВК 3412140. PMID 22772369.
- ^ Трухильо Дж. П., Мина Л. Б., Пуйоль Р., Больоло М., Андрие Дж., Держатель М. и др. (Июль 2012 г.). «О роли FAN1 при анемии Фанкони». Кровь. 120 (1): 86–9. Дои:10.1182 / кровь-2012-04-420604. PMID 22611161.
- ^ Сеги Н., Мина Л. Б., Лазаро К., Санс-Памплона Р., Понс Т., Наварро М. и др. (Сентябрь 2015 г.). «Мутации зародышевой линии в FAN1 вызывают наследственный колоректальный рак, нарушая восстановление ДНК». Гастроэнтерология. 149 (3): 563–6. Дои:10.1053 / j.gastro.2015.05.056. PMID 26052075.
дальнейшее чтение
- Алонсо А., Сасин Дж., Боттини Н., Фридберг И., Фридберг И., Остерман А. и др. (Июнь 2004 г.). «Белковые тирозинфосфатазы в геноме человека». Клетка. 117 (6): 699–711. Дои:10.1016 / j.cell.2004.05.018. PMID 15186772.
- Йошикиё К., Кратц К., Хирота К., Нишихара К., Таката М., Курумидзака Х. и др. (Декабрь 2010 г.). «Нуклеаза KIAA1018 / FAN1 защищает клетки от геномной нестабильности, вызванной агентами межцепочечного сшивания». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (50): 21553–7. Bibcode:2010PNAS..10721553Y. Дои:10.1073 / pnas.1011081107. ЧВК 3003052. PMID 21115814.
- Park DJ, Odefrey FA, Hammet F, Giles GG, Baglietto L, Hopper JL и др. (Декабрь 2011 г.). «Варианты FAN1, идентифицированные в семьях с множественными случаями рака груди с ранним началом посредством секвенирования экзома: нет доказательств связи с риском рака груди». Исследования и лечение рака груди. 130 (3): 1043–9. Дои:10.1007 / s10549-011-1704-у. PMID 21858661.
Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.
