WikiDer > FANCD2
FANCD2
Анемия Фанкони, группа D2, белок это белок что у людей кодируется FANCD2 ген.[5][6] Группа комплементации анемии Фанкони (FANC) в настоящее время включает ФАНКА, FANCB, FANCC, FANCD1 (также называемый BRCA2), FANCD2 (этот ген), ФАНСА, FANCF, FANCG, FANCI , FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN и ФАНКО.
Функция
Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК - некоторые ключевые шаги. Банкомат (Банкомат) протеинкиназа который набирается и активируется Двухцепочечные разрывы ДНК. Двухцепочечные повреждения ДНК также активируют Основной комплекс анемии Фанкони (FANCA / B / C / E / F / G / L / M).[7] Основной комплекс ТВС моноубиквитинаты последующие нацелены на FANCD2 и FANCI.[8] АТМ активирует (фосфорилирует) ЧЕК2 и FANCD2[9] CHEK2 фосфорилирует BRCA1.[10] Убихинированные комплексы FANCD2 с BRCA1 и RAD51.[11] Белок PALB2 действует как концентратор,[12] объединяя BRCA1, BRCA2 и RAD51 в месте двухцепочечного разрыва ДНК, а также связывается с RAD51C, членом комплекса паралогов RAD51 RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2 (BCDX2). Комплекс BCDX2 отвечает за рекрутирование или стабилизацию RAD51 в местах повреждения.[13] RAD51 играет важную роль в гомологичный рекомбинационный репарация ДНК во время репарации двухцепочечного разрыва. В этом процессе имеет место АТФ-зависимый обмен цепями ДНК, при котором одна цепь вторгается в спаренные по основанию цепи гомологичных молекул ДНК. RAD51 участвует в поиске гомологии и стадиях спаривания цепей этого процесса.
Анемия Фанкони является генетически гомозиготным рецессивным заболеванием, характеризующимся хромосомная нестабильность, гиперчувствительность к сшивающим агентам ДНК, повышенная хромосомный разрыв, и дефектный Ремонт ДНК. Члены группы комплементации анемии Фанкони не имеют сходства последовательностей; они связаны своей сборкой в общий ядерный белковый комплекс. Этот ген кодирует белок группы комплементации D2. Этот белок моноубиквитинированный в ответ на повреждение ДНК, что приводит к ее локализации в ядерных фокусах с другими белками (BRCA1 и BRCA2) участвует в гомологически направленной репарации ДНК (см. рисунок: Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК). А ядерный комплекс, содержащий ФАНКА, ФАНКА, FANCB, FANCC, ФАНСА, FANCF, FANCL и FANCG белков требуется для активации белка FANCD2 в моноубиквитинированный изоформа.[14]
Моноубиквинирование FANCD2 необходимо для восстановления межцепочечных сшивок ДНК и закрепляет белок на ДНК вместе с его белком-партнером. FANCI. Моноубиквитинированный комплекс FANCD2: FANCI покрывает ДНК в виде нитевидного массива, потенциально как способ защиты ДНК, связанной с остановленной репликацией.[15]
Моноубиквитинирование также необходимо для взаимодействия с нуклеазой. FAN1. FAN1 рекрутирование и его последующая активность ограничивают прогрессию вилки репликации ДНК и предотвращают возникновение хромосомных аномалий, когда вилки репликации ДНК останавливаются.[16]
Бесплодие
Люди с дефицитом FANCD проявляют гипогонадизм, мужское бесплодие, нарушение сперматогенеза и снижение женской фертильности. Точно так же мыши с дефицитом FANCD2 проявляют гипогонадизм, нарушение фертильности и нарушение гаметогенеза.[17]
У немутантных мышей FANCD2 экспрессируется в сперматогония, предлептотеновых сперматоцитах и в сперматоцитах на стадиях лептотены, зиготены и ранней пахитены мейоз.[18] В синаптонемные комплексы мейотических хромосом активированный белок FANCD2 локализуется совместно с BRCA1 (белок предрасположенности к раку груди).[14] Мутантные мыши FANCD2 демонстрируют неправильное спаривание хромосом на стадии пахитены мейоза и половая клетка потеря.[19] Активированный белок FANCD2 может нормально функционировать до инициации мейотической рекомбинации, возможно, для подготовки хромосом для синапсиса или для регулирования последующих событий рекомбинации.[14]
Клиническое значение
Табачный дым подавляет экспрессию FANCD2, который кодирует «хранитель» повреждений ДНК или механизм восстановления.[20]
Рак
Мутантные мыши FANCD2 имеют значительно повышенную частоту опухолей, включая аденомы яичников, желудка и печени, а также гепатоцеллюлярные карциномы, легкие, яичники и молочные железы.[17][19] У людей с дефицитом FANCD2 наблюдается повышенный уровень острого миелоидного лейкоза и плоскоклеточный рак (плоскоклеточный рак головы и шеи и аногенитальный рак).[17]. Плоскоклеточные опухоли легких экспрессируют высокие уровни FANCD2 и участников пути анемии Fanconia. [21]
Моноубиквитинирование FANCD2 также является потенциальной терапевтической мишенью при лечении рака.[22]
Взаимодействия
FANCD2 был показан взаимодействовать с участием:
- FANCI[23][24]
- Атаксия, телеангиэктазия, мутировавшая,[25][26]
- BARD1,[27]
- BRCA1.[26][27]
- BRCA2,[28][29][30]
- ФАНСА,[29][31][32]
- HTATIP,[30] и
- MEN1.[33]
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000144554 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000034023 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Уитни М., Тайер М., Райфстек С., Олсон С., Смит Л., Якобс П.М. и др. (Ноябрь 1995 г.). «Опосредованный микроклетками перенос хромосомы отображает ген группы D анемии Фанкони на хромосому 3р». Природа Генетика. 11 (3): 341–3. Дои:10.1038 / ng1195-341. PMID 7581463. S2CID 451042.
- ^ Тиммерс С., Танигучи Т., Хейна Дж., Райфстек С., Лукас Л., Бруун Д. и др. (Февраль 2001 г.). «Позиционное клонирование нового гена анемии Фанкони, FANCD2». Молекулярная клетка. 7 (2): 241–8. Дои:10.1016 / S1097-2765 (01) 00172-1. PMID 11239453.
- ^ Д'Андреа А.Д. (май 2010 г.). «Пути восприимчивости при анемии Фанкони и раке груди». Медицинский журнал Новой Англии. 362 (20): 1909–19. Дои:10.1056 / NEJMra0809889. ЧВК 3069698. PMID 20484397.
- ^ Собек А., Стоун С., Ландаис I, де Грааф Б., Хоатлин М.Э. (сентябрь 2009 г.). «Белок анемии Fanconi FANCM контролируется FANCD2 и путями ATR / ATM». Журнал биологической химии. 284 (38): 25560–8. Дои:10.1074 / jbc.M109.007690. ЧВК 2757957. PMID 19633289.
- ^ Castillo P, Bogliolo M, Surralles J (май 2011 г.). «Скоординированное действие путей анемии Фанкони и телеангиэктазии атаксии в ответ на окислительное повреждение». Ремонт ДНК. 10 (5): 518–25. Дои:10.1016 / j.dnarep.2011.02.007. PMID 21466974.
- ^ Штольц А., Эртыч Н., Бастианс Н. (февраль 2011 г.). «Опухолевый супрессор CHK2: регулятор реакции на повреждение ДНК и медиатор хромосомной стабильности». Клинические исследования рака. 17 (3): 401–5. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-10-1215. PMID 21088254.
- ^ Танигучи Т., Гарсия-Игера И., Андреассен П.Р., Грегори Р.С., Громпе М., Д'Андреа А.Д. (октябрь 2002 г.). «Специфичное для S-фазы взаимодействие белка анемии Фанкони, FANCD2, с BRCA1 и RAD51». Кровь. 100 (7): 2414–20. Дои:10.1182 / кровь-2002-01-0278. PMID 12239151.
- ^ Park JY, Zhang F, Andreassen PR (август 2014 г.). «PALB2: центр сети опухолевых супрессоров, участвующих в ответах на повреждение ДНК». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры на рак. 1846 (1): 263–75. Дои:10.1016 / j.bbcan.2014.06.003. ЧВК 4183126. PMID 24998779.
- ^ Чун Дж., Бюхельмайер Э.С., Пауэлл С.Н. (январь 2013 г.). «Комплексы Rad51 паралогов BCDX2 и CX3 действуют на разных стадиях пути BRCA1-BRCA2-зависимой гомологичной рекомбинации». Молекулярная и клеточная биология. 33 (2): 387–95. Дои:10.1128 / MCB.00465-12. ЧВК 3554112. PMID 23149936.
- ^ а б c Гарсия-Хигуэра И., Танигучи Т., Ганесан С., Мейн М.С., Тиммерс С., Хейна Дж. И др. (Февраль 2001 г.). «Взаимодействие белков анемии Фанкони и BRCA1 в общем пути». Молекулярная клетка. 7 (2): 249–62. Дои:10.1016 / с1097-2765 (01) 00173-3. PMID 11239454.
- ^ Тан В., ван Твест С., Лейс А., Байтелл-Дуглас Р., Мерфи В.Дж., Шарп М. и др. (Март 2020 г.). «Моноубиквитинирование ядерным комплексом анемии человека Фанкони зажимает FANCI: FANCD2 на ДНК в нитевидных массивах». eLife. 9. Дои:10.7554 / eLife.54128. ЧВК 7156235. PMID 32167469.
- ^ Лашо С., Морено А., Марчези Ф, Тот Р., Блоу Дж. Дж., Роуз Дж. (Февраль 2016 г.). «Убиквитинированный Fancd2 привлекает Fan1 для остановки репликационных вилок, чтобы предотвратить нестабильность генома». Наука. 351 (6275): 846–9. Bibcode:2016Научный ... 351..846L. Дои:10.1126 / science.aad5634. ЧВК 4770513. PMID 26797144.
- ^ а б c Пармар К., Д'Андреа А., Нидернхофер Л. Дж. (Июль 2009 г.). «Мышиные модели анемии Фанкони». Мутационные исследования. 668 (1–2): 133–40. Дои:10.1016 / j.mrfmmm.2009.03.015. ЧВК 2778466. PMID 19427003.
- ^ Джамсай Д., О'Коннор А.Э., О'Доннелл Л., Ло Дж. К., О'Брайан М.К. (2015). «Разобщение транскрипции и трансляции белков комплекса анемии Фанкони (FANC) во время сперматогенеза». Сперматогенез. 5 (1): e979061. Дои:10.4161/21565562.2014.979061. ЧВК 4581071. PMID 26413409.
- ^ а б Houghtaling S, Timmers C, Noll M, Finegold MJ, Jones SN, Meyn MS, Grompe M (август 2003 г.). «Эпителиальный рак у мышей с нокаутом группы комплементации анемии Фанкони D2 (Fancd2)». Гены и развитие. 17 (16): 2021–35. Дои:10.1101 / gad.1103403. ЧВК 196256. PMID 12893777.
- ^ Hays LE, Zodrow DM, Yates JE, Deffebach ME, Jacoby DB, Olson SB, Pankow JF, Bagby GC (май 2008 г.). «Сигаретный дым вызывает генетическую нестабильность в эпителиальных клетках дыхательных путей, подавляя экспрессию FANCD2». Британский журнал рака. 98 (10): 1653–61. Дои:10.1038 / sj.bjc.6604362. ЧВК 2391131. PMID 18475298.
- ^ Prieto-Garcia, C .; Хартманн, О; Дифенбахер, М .; и другие. (Сен 2020). «Ингибирование USP28 преодолевает устойчивость плоских опухолей к цисплатину посредством подавления пути анемии Фанкони». bioRxiv 10.1101/2020.09.10.291278.
- ^ Шарп М.Ф., Мерфи В.Дж., Твест С.В., Тан В., Луи Дж., Симпсон К.Дж. и др. (Май 2020 г.). «Методика идентификации низкомолекулярных ингибиторов убиквитин E3 лигазного комплекса Fanconi Anemia». Научные отчеты. 10 (1): 7959. Дои:10.1038 / s41598-020-64868-7. ЧВК 7224301. PMID 32409752.
- ^ Юань Ф, Эль Хокайем Дж, Чжоу В., Чжан И (сентябрь 2009 г.). «Белок FANCI связывается с ДНК и взаимодействует с FANCD2, распознавая разветвленные структуры». Журнал биологической химии. 284 (36): 24443–52. Дои:10.1074 / jbc.m109.016006. ЧВК 2782037. PMID 19561358.
- ^ Джу В., Сю Джи, Перски Н.С., Смогоржевская А., Радж Д.Г., Бузовецкий О. и др. (Июль 2011 г.). «Структура комплекса FANCI-FANCD2: понимание пути репарации ДНК анемии Фанкони». Наука. 333 (6040): 312–6. Bibcode:2011Наука ... 333..312J. Дои:10.1126 / science.1205805. ЧВК 3310437. PMID 21764741.
- ^ Танигучи Т., Гарсия-Игера И., Сюй Б., Андреассен П.Р., Грегори Р.К., Ким С.Т. и др. (Май 2002 г.). «Конвергенция сигнальных путей анемии фанкони и телеангиэктазии атаксии». Ячейка. 109 (4): 459–72. Дои:10.1016 / S0092-8674 (02) 00747-X. PMID 12086603. S2CID 16580666.
- ^ а б Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H и др. (Октябрь 2003 г.). «Двухгибридный скрининг дрожжей предполагает участие белков анемии Фанкони в регуляции транскрипции, передаче сигналов в клетках, окислительном метаболизме и клеточном транспорте». Экспериментальные исследования клеток. 289 (2): 211–21. Дои:10.1016 / S0014-4827 (03) 00261-1. PMID 14499622.
- ^ а б Ванденберг С.Дж., Гергей Ф., Онг С.Й., Пейс П., Маллери Д.Л., Хиом К., Патель К.Дж. (июль 2003 г.). «BRCA1-независимое убиквитинирование FANCD2». Молекулярная клетка. 12 (1): 247–54. Дои:10.1016 / S1097-2765 (03) 00281-8. PMID 12887909.
- ^ Ван Х, Андреассен ПР, Д'Андреа А.Д. (июль 2004 г.). «Функциональное взаимодействие моноубиквитинированных FANCD2 и BRCA2 / FANCD1 в хроматине». Молекулярная и клеточная биология. 24 (13): 5850–62. Дои:10.1128 / MCB.24.13.5850-5862.2004. ЧВК 480901. PMID 15199141.
- ^ а б Hussain S, Wilson JB, Medhurst AL, Hejna J, Witt E, Ananth S, et al. (Июнь 2004 г.). «Прямое взаимодействие FANCD2 с BRCA2 в путях ответа на повреждение ДНК». Молекулярная генетика человека. 13 (12): 1241–8. Дои:10,1093 / hmg / ddh135. PMID 15115758.
- ^ а б Хейна Дж., Холторф М., Хайнс Дж., Мэтьюсон Л., Хемфилл А., Аль-Далими М. и др. (Апрель 2008 г.). «Tip60 необходим для репарации межцепочечных поперечных связей ДНК в пути анемии Фанкони». Журнал биологической химии. 283 (15): 9844–51. Дои:10.1074 / jbc.M709076200. ЧВК 2398728. PMID 18263878.
- ^ Гордон С.М., Бухвальд М. (июль 2003 г.). «Белковый комплекс анемии Фанкони: картирование белковых взаимодействий в дрожжевых 2- и 3-гибридных системах». Кровь. 102 (1): 136–41. Дои:10.1182 / кровь-2002-11-3517. PMID 12649160.
- ^ Пейс П., Джонсон М., Тан В.М., Мозедейл Г., С. С., Хоатлин М. и др. (Июль 2002 г.). «FANCE: связь между сборкой и активностью комплекса анемии Фанкони». Журнал EMBO. 21 (13): 3414–23. Дои:10.1093 / emboj / cdf355. ЧВК 125396. PMID 12093742.
- ^ Цзинь С., Мао Х., Шнепп Р. В., Сайкс С. М., Силва А. С., Д'Андреа А. Д., Хуа Х (июль 2003 г.). «Менин связывается с FANCD2, белком, участвующим в восстановлении повреждений ДНК». Исследования рака. 63 (14): 4204–10. PMID 12874027.
дальнейшее чтение
- Hejna JA, Timmers CD, Reifsteck C, Bruun DA, Lucas LW, Jakobs PM и др. (Май 2000 г.). «Локализация гена группы D комплементации анемии Фанкони в области 200 т.п.н. на хромосоме 3p25.3». Американский журнал генетики человека. 66 (5): 1540–51. Дои:10.1086/302896. ЧВК 1378015. PMID 10762542.
- Гарсия-Хигуэра И., Танигучи Т., Ганесан С., Мейн М.С., Тиммерс С., Хейна Дж. И др. (Февраль 2001 г.). «Взаимодействие белков анемии Фанкони и BRCA1 в общем пути». Молекулярная клетка. 7 (2): 249–62. Дои:10.1016 / S1097-2765 (01) 00173-3. PMID 11239454.
- Футаки М., Лю Дж. М. (декабрь 2001 г.). «Синдромы хромосомного разрыва и комплекс наблюдения за геномом BRCA1». Тенденции в молекулярной медицине. 7 (12): 560–5. Дои:10.1016 / S1471-4914 (01) 02178-5. PMID 11733219.
- Wilson JB, Johnson MA, Stuckert AP, Trueman KL, May S, Bryant PE и др. (Декабрь 2001 г.). «У китайского хомячка FANCG / XRCC9 мутант NM3 не может экспрессировать моноубиквитинированную форму белка FANCD2, он гиперчувствителен к ряду повреждающих ДНК агентов и демонстрирует нормальный уровень спонтанного обмена сестринских хроматид». Канцерогенез. 22 (12): 1939–46. Дои:10.1093 / carcin / 22.12.1939. PMID 11751423.
- Grompe M (июнь 2002 г.). «FANCD2: точка разветвления в ответе на повреждение ДНК?». Природа Медицина. 8 (6): 555–6. Дои:10,1038 / нм0602-555. PMID 12042798. S2CID 27843912.
- Танигучи Т., Гарсия-Игера И., Сюй Б., Андреассен П.Р., Грегори Р.К., Ким С.Т. и др. (Май 2002 г.). «Конвергенция сигнальных путей анемии фанкони и телеангиэктазии атаксии». Ячейка. 109 (4): 459–72. Дои:10.1016 / S0092-8674 (02) 00747-X. PMID 12086603. S2CID 16580666.
- Пейс П., Джонсон М., Тан В.М., Мозедейл Г., С. С., Хоатлин М. и др. (Июль 2002 г.). «FANCE: связь между сборкой и активностью комплекса анемии Фанкони». Журнал EMBO. 21 (13): 3414–23. Дои:10.1093 / emboj / cdf355. ЧВК 125396. PMID 12093742.
- Танигучи Т., Гарсия-Игера И., Андреассен П.Р., Грегори Р.С., Громпе М., Д'Андреа А.Д. (октябрь 2002 г.). «Специфичное для S-фазы взаимодействие белка анемии Фанкони, FANCD2, с BRCA1 и RAD51». Кровь. 100 (7): 2414–20. Дои:10.1182 / кровь-2002-01-0278. PMID 12239151.
- Тамари Х, Бар-Ям Р, Земач М, Джаны О, Шалмон Л, Янив I (октябрь 2002 г.). «Молекулярная биология анемии Фанкони». Журнал Израильской медицинской ассоциации. 4 (10): 819–23. PMID 12389351.
- Наканиши К., Танигучи Т., Ранганатан В., Нью-Х.В., Моро Л.А., Стоцкий М. и др. (Декабрь 2002 г.). «Взаимодействие FANCD2 и NBS1 в ответе на повреждение ДНК». Природа клеточной биологии. 4 (12): 913–20. Дои:10.1038 / ncb879. PMID 12447395. S2CID 20807784.
- Голдберг М., Штуки М., Фальк Дж., Д'Амур Д., Рахман Д., Паппин Д. и др. (Февраль 2003 г.). «MDC1 необходим для контрольной точки повреждения ДНК внутри S-фазы». Природа. 421 (6926): 952–6. Bibcode:2003Натура.421..952Г. Дои:10.1038 / природа01445. PMID 12607003. S2CID 4301037.
- Стюарт Г.С., Ван Б., Бигнелл К.Р., Тейлор А.М., Элледж С.Дж. (февраль 2003 г.). «MDC1 является медиатором контрольной точки повреждения ДНК млекопитающих». Природа. 421 (6926): 961–6. Bibcode:2003Натура.421..961S. Дои:10.1038 / природа01446. PMID 12607005. S2CID 4410773.
- Гордон С.М., Бухвальд М. (июль 2003 г.). «Белковый комплекс анемии Фанкони: картирование белковых взаимодействий в дрожжевых 2- и 3-гибридных системах». Кровь. 102 (1): 136–41. Дои:10.1182 / кровь-2002-11-3517. PMID 12649160.
- Цзинь С., Мао Х., Шнепп Р. В., Сайкс С. М., Силва А. С., Д'Андреа А. Д., Хуа Х (июль 2003 г.). «Менин связывается с FANCD2, белком, участвующим в восстановлении повреждений ДНК». Исследования рака. 63 (14): 4204–10. PMID 12874027.
- Ванденберг С.Дж., Гергей Ф., Онг С.Й., Пейс П., Маллери Д.Л., Хиом К., Патель К.Дж. (июль 2003 г.). «BRCA1-независимое убиквитинирование FANCD2». Молекулярная клетка. 12 (1): 247–54. Дои:10.1016 / S1097-2765 (03) 00281-8. PMID 12887909.
- Meetei AR, de Winter JP, Medhurst AL, Wallisch M, Waisfisz Q, van de Vrugt HJ, et al. (Октябрь 2003 г.). «Новая убиквитинлигаза недостаточна при анемии Фанкони». Природа Генетика. 35 (2): 165–70. Дои:10,1038 / ng1241. PMID 12973351. S2CID 10149290.
- Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H и др. (Октябрь 2003 г.). «Двухгибридный скрининг дрожжей предполагает участие белков анемии Фанкони в регуляции транскрипции, передаче сигналов в клетках, окислительном метаболизме и клеточном транспорте». Экспериментальные исследования клеток. 289 (2): 211–21. Дои:10.1016 / S0014-4827 (03) 00261-1. PMID 14499622.
- Ван X, Кеннеди Р. Д., Рэй К., Стакерт П., Элленбергер Т., Д'Андреа А. Д. (апрель 2007 г.). «Chk1-опосредованное фосфорилирование FANCE необходимо для пути анемии Фанкони / BRCA». Молекулярная и клеточная биология. 27 (8): 3098–108. Дои:10.1128 / MCB.02357-06. ЧВК 1899922. PMID 17296736.