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Fencyclidine
Phencyclidin
Chemische Struktur
Phencyclidin
Pharmazeutische Daten
Halbwertszeit (t1/2)7-46 Stunden
Benutzen
VerwaltungRauchen, Nasal-, Oral, intravenös
Datenbanken
CAS-Nummer77-10-1
PubChem6468
Chemische Daten
MolekularformelC17huh25Nein
IUPAC-Name1-(1-Phenylcyclohexyl)piperidin
Molmasse243,387 G/Maulwurf
Portal  Portalsymbol  Medizin

Phencyclidin (1-(1-Phenylcyclohexyl)piperidin, abgekürzt PCP) ist ein Halluzinogen und dissoziativ Mittel. Es wird auch Engelstaub oder Schwein erwähnt.

1926 wurde die Substanz erstmals synthetisiert, 1963 wurde sie als Anästhetikum patentiert.[1] Diese Anwendung wurde aufgrund der vielen gesundheitsschädlichen Nebenwirkungen bald wieder abgeschafft. Wegen der Wirkung auf die Psyche Freizeitnutzung ist illegal. In den Niederlanden steht PCP auf der Liste II des Übereinkommens über psychotrope Stoffe.[2]

Chemisch gesehen ist PCP ein ArylCyclohexylAminderivat und Arzneimittel, es ist Teil der Familie von dissoziative Drogen. PCP arbeitet hauptsächlich als NMDARezeptorGegner, die die Aktivität des NMDA-Rezeptors behindert. Andere NMDA-Rezeptor-Antagonisten sind Ketamin, Methoxetamin, Tiletamin und Dextromethorphan.

Geschichte

In den 1950er Jahren wurde PCP vom Pharmaunternehmen erforscht Parke-Davis. Ab 1957 führte Parke-Davis klinische Studien durch und 1963 wurde PCP unter dem Markennamen vermarktet Sernyl als Anästhetikum für chirurgische Eingriffe patentiert. Es wurde 1965 vom Markt genommen, da Patienten nach einer Anästhesie mit Sernyl unter negativen Auswirkungen wie Wahnvorstellungen und starke Aufregung. 1967 wurde PCP dann von derselben Firma unter dem Markennamen Sernylan als Anästhetikum für Tiere eingeführt. Zu diesem Zweck wurde es schließlich 1978 auch verboten.[3][4][5]

Ab Ende der 1960er Jahre wurde PCP wegen der halluzinogen Operation. In den Vereinigten Staaten tauchte es erstmals 1967 unter Namen wie „Angel Dust“, „Hog“, „Super-Weed“, „Peace Pill“, „Crystal Joint“ und „THC“ auf den Straßen auf. PCP ist recht günstig und einfach herzustellen. Es wurde in den 1970er Jahren zu einem immer beliebter werdenden Medikament, weshalb es in die Liste der beliebtesten Medikamente in den Vereinigten Staaten aufgenommen wurde verbotene Substanzen hinstellen. Der Konsum erreichte seinen Höhepunkt zwischen 1973 und 1979, gefolgt von einem Rückgang.[4][6]

Struktur

3D-Struktur von Phencyclidin

Das PCP-Molekül enthält drei verschiedene Ringsysteme, einen Benzolring, einen Cyclohexan- und einen Piperidinring.

Reaktivität

Chemisch gesehen ist PCP ein Arylcyclohexylamin-Derivat, es gehört zur Familie der dissoziativen Medikamente. Dissoziative Medikamente sind eine Klasse psychoaktiver Medikamente, die Signale vom Gehirn zum Bewusstsein reduzieren oder blockieren.[7] Dissoziative sind in ihrer Wirkung einzigartig, weil sie halluzinogene Wirkungen haben.[8]

mögliche Analoga von PCP

Die Haupteigenschaft von PCP besteht darin, dass es die Aktivität des NMDA-Rezeptors behindert. Der N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor befindet sich auf den Dendriten von Neuronen, er empfängt Signale in Form von Neurotransmittern. Es ist ein großer exzitatorischer Rezeptor im Gehirn. Bei normaler psychischer Funktion fließt der aktivierte Rezeptor positiv durch den Rezeptorkanal. PCP tritt von der Außenseite des Neurons in den Ionenkanal ein und bindet reversibel an eine Seite des Kanals. Dadurch wird der Fluss positiver Ionen in die Zelle blockiert. Als Ergebnis hemmt PCP die Depolarisation von Neuronen und stört die kognitiven und andere Funktionen des Nervensystems. In ähnlicher Weise hemmen PCP und Analoga den nikotinergen Acetylcholin-Rezeptor (nAChR). Einige Analoga (siehe Abbildung 3) haben eine höhere Potenz für nAChR als für NMDAR.

Mögliche Formen

PCP hat über 30 verschiedene Analoga, die auf die gleiche Weise funktionieren können. Die bekanntesten dieser Analoga sind PCPy (1-(1-Phenylcyclohexyl)pyrrolidin), PCE (N-Ethyl-1-phenylcyclohexylamin) und TCP(1-(1-(2-Thienyl)cyclohexyl)piperidin). Diese Verbindungen werden weniger verwendet und geschätzt als PCP.[9]

Synthese von PCP

PCP wurde erstmals 1929 aus 1-Piperidinocyclohexancarbonitril (PCC) synthetisiert. Dies ist immer noch die am häufigsten verwendete synthetische Methode für illegales PCP.[10][11] Die Ausgangsstoffe für die Synthese von PCP sind Cyclohexanon, Piperidin, Kaliumcyanid und Phenylmagnesiumbromid. Der erste Schritt in der Reaktion auf PCP ist[11] die Bildung von 1-Piperidinocyclohexancarbonitril (Abbildung 4):

Abbildung 4: die Synthese von 1-Piperidinocyclohexancarbonitril

Bei dieser Reaktion greift das Stickstoffatom von Piperidin das Cyclohexanon mit einer SN . an2-Mechanismus. Das einsame Paar des Stickstoffatoms greift das 1C-Atom von Cyclohexanon an. Dadurch wird die π-Wechselwirkung vom Sauerstoffatom zum Sauerstoffatom als einsames Paar verschoben. Das Stickstoffatom von Piperidin setzt (aufgrund eines Überschusses an Bindungen) das Wasserstoffatom frei, das dann mit dem negativ geladenen Sauerstoffatom reagiert und einen Alkohol bildet. Das einsame Paar des Kohlenstoffatoms im Cyanid greift auch das 1C-Atom von Cyclohexanon an und bewirkt die Abspaltung der Alkoholgruppe. Das Zwischenprodukt Cyclohexancarbonitril reagiert in Schritt zwei mit Phenylmagnesiumbromid. Diese metallorganische Verbindung ist ein Grignard-Reagenz. Ein Grignard-Reagens ist insofern sehr reaktiv, als sich das an das Magnesiumion gebundene Kohlenstoffatom wie ein Carbanion verhält, das sehr nukleophil ist. Bei der Reaktion mit Cyclohexancarbonitril reagiert dieses Kohlenstoffatom mit dem 1C-Atom des Cyclohexans. Durch diese nukleophile Reaktion wandert die Bindung mit der Nitrilgruppe zum Kohlenstoff der Nitrilgruppe und wird als Cyanid abgespalten (Abbildung 5). Wenn Phenyllithium als Benzolring importierende Substanz bei der Synthese von PCP verwendet wird, findet statt einer Substitution der Nitrilgruppe eine Addition der Phenylgruppe an die Nitrilgruppe statt. Die Grignard-Reaktion ist irreversibel.[12]Abbildung 5: Synthese von PCP aus dem Zwischenprodukt 1-Piperidinocyclohexancarbonitril

Abbildung 6: Reaktionen mit Elektronentransfer

Die Reaktionen sind in Abbildung 6 noch einmal mit Elektronentransfer beschrieben.

Die Durchführung der Synthese ist sehr einfach. Die experimentelle Durchführung der PCP-Synthese ist in Referenz 11 beschrieben. Das Hauptproblem bei der illegalen Synthese besteht darin, die richtigen Substanzen zu erhalten. Piperidin ist schwer unsichtbar zu bekommen und Phenylmagnesiumbromid muss wegen der strengen Kontrolle dieser Substanz durch die Behörden in unserem eigenen Labor synthetisiert werden.[10] Die Synthesemethoden von Phenylmagnesiumbromid sind ebenfalls in Lit. 11 beschrieben. Wenn bei der Synthese von PCP Phenyllithium als Benzolring importierende Substanz verwendet wird, findet statt einer Substitution der Nitrilgruppe eine Addition der Phenylgruppe an die Nitrilgruppe statt.[10][11]

Die Ausgangsstoffe der Synthese sind fast alle toxisch. Phenylmagnesiumbromid ist sehr reaktiv mit Wasser und reagiert mit Wasser zu Benzol und Metallhydroxiden.[12]

Bedienung PCP auf Kanälen

Abbildung 7: NMDA-Rezeptor

Die psychotischen Eigenschaften, die PCP verursachen, haben möglicherweise damit zu tun, dass PCP Kaliumkanäle Blöcke in Dendriten. In den Dendriten werden zwei Arten von Kaliumkanälen durch Konzentrationen von PCP blockiert. Bei niedrigen PCP-Konzentrationen blockiert nur ein spannungsgesteuerter Kaliumkanal, wodurch der Kaliumausfluss gehemmt wird. Dies geschieht bei Konzentrationen um 1 Mikromolar PCP. Das Blockieren dieses Kanals bei niedrigen Konzentrationen kann zu psychotischen Effekten führen. Bei höheren Konzentrationen blockiert auch der andere Kaliumkanal. Dadurch wird der Kaliumausfluss so stark gehemmt, dass es zu Koma und Zuckungen kommt.[13] Diese Kaliumkanäle sind Teil des NMDA-Rezeptors (Abbildung 7). Durch Blockieren der Kaliumkanäle kann die Membran weniger depolarisieren und der NMDA-Rezeptor kann seine Aufgabe nicht richtig erfüllen. PCP funktioniert auch direkt oder indirekt (noch nicht bekannt) als Dopaminagonist. Dies bedeutet, dass PCP den Dopaminrezeptor aktiviert und verursacht Dopamin es ist veröffentlicht worden.[14] Dieses freigesetzte Dopamin vermittelt das „glückliche“ Gefühl, das PCP vermittelt.

Stoffwechsel

PCP, 1-(1-Phenylcyclohexyl)-piperidin wird umgewandelt in:

  • c-PPC, cis-4-Phenyl-4-(1-piperidinyl)-cyclohexanol
  • t-PPC, trans-4-Phenyl-4-(1-piperidinyl)-cyclohexanol

4-Phenyl-4-(1-piperidinyl)cyclohexanol-Line-Structure.png

  • PCHP, 1-(1-Phenylcyclohexyl)-4-hydroxypiperidin

1-(1-Phenylcyclohexyl)-4-hydroxypiperidin.png

  • PCHAP, 5-[Nein-(1-Phenylcyclohexyl)]-aminopentansäure

5-[N-(1-Phenylcyclohexyl)]-aminopentansäure

Nachdem PCP ins Blut aufgenommen wurde, tritt es in einen Stoffwechsel ein, aus dem in Phase 1 einige konjugierte Metaboliten gebildet werden. Die wichtigsten sind PCHP und PPC, aber PCHAP ist auch ein Metabolit. Die Konvertierungen von PCP zu PCHP und PPC sind ähnliche Mechanismen. Zunächst wird PCP in der Leber durch mikrosomale P450-PCP-Hydroxylasen hydroxyliert. Diese Hydroxylierung kann an mehreren Stellen erfolgen. Im Fall von PCHP am 4-C von Piperidin und im Fall von PPC am 4-C von Cyclohexan. Die Hydroxylierung von PCP zu (cis- und trans-)PPC wird beim Menschen hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert.[15] Die Hydroxylierung zu PCHP wird auch von einem Mitglied der CYP3A-Familie katalysiert. Welche das ist, ist noch nicht bekannt. Es ist bekannt, dass die Biotransformation von PCP durch genetische Polymorphismen von Cytochrom P450 von Individuum zu Individuum oft unterschiedlich schnell ist.[16] Der dritte Hauptmetabolit von PCP ist PCAP. Um dieses Produkt zu erhalten, sind mehrere Schritte erforderlich, von denen zwei Hydroxylierungsreaktionen sind. Zuerst wird ein Kohlenstoff, der dem Stickstoff im Piridin-Anteil von PCP benachbart ist, hydroxyliert, der Ring geöffnet und dann an dieser -OH-Gruppe oxidiert, wodurch ein Keton entsteht. Dann folgt eine zweite Hydroxylierung, bei der eine Carbonsäure entsteht, so dass PCAHP entsteht. Tests an Hunden haben gezeigt, dass PCAHP der Hauptmetabolit dieser Spezies ist, während dies beim Menschen nicht der Fall ist.[17] Nicht alle aufgenommenen PCP gelangen in den Stoffwechsel. Da PCP sehr fettlöslich ist, wird es im Körperfett gespeichert.

Ausscheidung

Der größte Teil der aufgezeichneten PCP ist aufgeschlüsselt. Es gibt einen Teil, der direkt vom Körper ausgeschieden wird. 5-10% einer eingenommenen Dosis werden über die Galle ausgeschieden.[18] Wahrscheinlich wird auch ein kleiner Teil (4-19%, je nach physikalischen Faktoren) des PCP aus dem Blut über die Nieren gereinigt und über den Urin ausgeschieden, dies ist 4-6 Stunden nach der Einnahme nachweisbar. Von den konjugierten Metaboliten von PCP werden 25-30% mit dem Urin ausgeschieden.[19] Der Abbau von PCP ist teilweise vom Absorptionsmodus abhängig. Wird es beispielsweise durch Rauchen aufgenommen, kann es durch Hitze in Piperidin und 1-(1-Phenyl)-1-cyclohexen (PC) zerlegt werden.[20]

PCP als Medikament

Reines PCP ist ein weißes kristallines Pulver, das sowohl in Wasser als auch in Alkohol löslich ist und PCP hat einen bitteren, chemischen Geschmack. Wenn es kein reines PCP ist, hat es eine gelblich-bräunliche Farbe und eine klebrige Masse. PCP kann gegessen, geraucht, gespritzt oder geschnupft werden. Die beliebtesten Arten sind Essen und Rauchen. Beim Rauchen wird flüssiges PCP auf Tabak- oder Marihuanazigaretten gesprüht.[21] Wenn PCP in Form einer Pille oder Kapsel eingenommen wird, tritt die Wirkung nach 30 bis 60 Minuten ein und kann 6 bis 24 Stunden anhalten. Die Wirkung tritt schneller ein, wenn PCP geraucht wird, nämlich nach 2 bis 5 Minuten und die Wirkung hält 4 bis 6 Stunden an.[22]

Auswirkungen

PCP hat eine Vielzahl von Wirkungen, die von der Menge, der Art der Einnahme, der Persönlichkeit und der Benutzererwartung abhängen. Es können sowohl psychologische als auch physiologische Effekte beobachtet werden.

Die kurzfristigen psychologischen Auswirkungen:[21][22][23][24]

  • Halluzinationen
  • Agitation
  • Gedächtnisschwäche
  • paranoide Gedanken
  • Aggression
  • Orientierungslosigkeit
  • Verwirrtheit
  • Depression
  • Impulsivität
  • Unberechenbarkeit
  • Psychotische Episoden
  • Entpersönlichung
  • Leichte bis intensive Euphorie
  • Wenig Konzentration
  • Kein Zeit- und Raumgefühl

Langfristige psychische Auswirkungen:[24][25]

  • Abhängigkeit
  • Speicherschaden
  • Isolation und sozialer Rückzug
  • Depression mit möglicher Suizidalität

Kurzfristige physiologische Wirkungen:[21][22][23][24]

  • Verschwommener Anblick
  • Erweiterte Pupillen
  • Schwindel
  • Schmerzhafte Reaktion auf Geräusche
  • Starren
  • Mit den Augen rollen
  • Beeinträchtigte und verwirrte Sprache
  • Muskelsteifheit
  • Mangelnde Muskelkoordination
  • Abbau von Muskel- und Muskelproteinen im Urin
  • Verminderte Sensibilität und Schmerzwahrnehmung
  • Anästhesie oder Koma
  • Herzrhythmusstörung
  • Ungewöhnlich niedriger oder ungewöhnlich hoher Blutdruck
  • Langsames Schlucken und unregelmäßige Atmung
  • Übelkeit
  • Erbrechen
  • Erhöhte Körpertemperatur und Fiebersymptome
  • Überdosierung kann zu Koma oder Tod führen

Physiologische Langzeitwirkungen:[24]

  • Gewichtsverlust
  • Sprachprobleme

Therapie

Eine Entgiftung nach zB einer Überdosierung von PCP ist in geringem Umfang möglich. Der Körper übernimmt einen Großteil der Entgiftung selbst, durch Stoffwechsel und Ausscheidung, aber es ist möglich, die Entgiftung zu unterstützen. PCP reichert sich in Flüssigkeiten mit einem pH-Wert unter 6 an. Dies liegt daran, dass PCP in Flüssigkeiten mit niedrigem pH-Wert ionisiert wird. Veränderungen des pH-Wertes von Blut und Urin können daher die Ausscheidung erhöhen. Die pH-Änderung im Blut ermöglicht eine schnellere Aufnahme von PCP aus der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit in das Blut, so dass eine Senkung des Säuregehalts des Blutes Hirnschäden durch PCP reduzieren kann. Eine Senkung des pH-Wertes des Urins lässt das PCP im Urin verbleiben und kann ausgeschieden werden.Eine Senkung des pH-Wertes des Urins kann durch Gabe von Ammoniumchlorid (NH4Cl) erreicht werden.[26] Was auch hilft, ist Beerensaft oder Orangensaft zu trinken, denn dieser enthält viel Vitamin C, Ascorbinsäure, die den pH-Wert des Urins auf 5 oder niedriger senkt. Dies erhöht die Ausscheidung von PCP. Auch Benzodiazepine wie Valium können bei akuten Vergiftungen helfen. Diazepam (Valium) kontrolliert die motorische Unruhe, indem es der Wirkung von PCP entgegenwirkt. Diazepam bindet an GABA-Rezeptoren, die sich auf Neuronen befinden, und verstärkt die Wirkung von (GABA)-Neurotransmitter-Signalen, während PCP als Antagonist an NMDA-Rezeptoren bindet und diese blockiert.[27] Diazoxid kann verwendet werden, um einen erhöhten Blutdruck bei einer akuten PCP-Vergiftung zu senken.[26]Bei längerfristiger PCP-Anwendung, beispielsweise bei Suchterkrankungen, gibt es mehrere Behandlungsziele, die verfolgt werden sollten. Der Patient muss daran gehindert werden, sich selbst oder anderen zu schaden. Er muss überzeugt werden, die Behandlung fortzusetzen (viele Patienten wollen dies wegen ihrer verwirrten Gedanken nicht). Auch Gegenstände, die den Patienten zu etwas ermutigen könnten, sollten ferngehalten werden. Dazu gehören auch Personen, die auf den Patienten bedrohlich wirken können. Außerdem muss die Psychose des Patienten verbessert werden, dh die Halluzinationen und seltsamen Handlungen des Patienten müssen reduziert werden. Schließlich muss die Tatsache geändert werden, dass sich der Patient unruhig und mit seinen Emotionen und seinem Denken völlig verwirrt fühlt. Die ersten drei Ziele werden im Allgemeinen erreicht, indem der Patient beispielsweise in einem Krankenhaus festgehalten und genau überwacht wird. Die letzten beiden Ziele können durch Medikamente mit beispielsweise Chlorpromazin, einem Antipsychotikum, erreicht werden.[26]

Externe Links