WikiDer > KAT5

KAT5
KAT5
Белок HTATIP PDB 2ou2.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыKAT5, ESA1, HTATIP, HTATIP1, PLIP, TIP, TIP60, ZC2HC5, cPLA2, лизинацетилтрансфераза 5
Внешние идентификаторыOMIM: 601409 MGI: 1932051 ГомолоГен: 100661 Генные карты: KAT5
Расположение гена (человек)
Хромосома 11 (человек)
Chr.Хромосома 11 (человек)[1]
Хромосома 11 (человек)
Геномное расположение KAT5
Геномное расположение KAT5
Группа11q13.1Начните65,711,996 бп[1]
Конец65,719,604 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE HTATIP 206689 x в формате fs.png

PBB GE HTATIP 214258 x at fs.png

PBB GE HTATIP 209192 x at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

10524

81601

Ансамбль

ENSG00000172977

ENSMUSG00000024926

UniProt

Q92993

Q8CHK4

RefSeq (мРНК)

NM_001206833
NM_006388
NM_182709
NM_182710

RefSeq (белок)

NP_001193762
NP_006379
NP_874368
NP_874369

Расположение (UCSC)Chr 11: 65.71 - 65.72 МбChr 19: 5.6 - 5.61 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Гистонацетилтрансфераза KAT5 является фермент что у людей кодируется KAT5 ген.[5][6] Его также обычно называют TIP60.

Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к семейству MYST гистонацетилтрансферазы (HATs) и первоначально был выделен как белок, взаимодействующий с ТАТ ВИЧ-1. Шляпы играют важную роль в регулировании хроматин ремоделирование, транскрипция и другие ядерные процессы путем ацетилирования гистон и негистоновые белки. Этот белок представляет собой гистоновую ацетилазу, которая играет роль в Ремонт ДНК и апоптоз и считается, что он играет важную роль в преобразование сигнала. Альтернативный сплайсинг этого гена приводит к множеству вариантов транскриптов.[6]

Структура

В состав KAT5 входит ацетил-КоА связывающий домен и цинковый палец в домене MYST и в домене CHROMO.[7] Избыток ацетил-КоА необходим для ацетилирования гистонов. Было показано, что домен цинкового пальца также способствует процессу ацетилирования.[8] Домен CHROMO способствует способности KAT5 связывать хроматин, что важно для репарации ДНК.[9]

Функция

Фермент KAT5 известен своей способностью ацетилировать гистоны в нуклеосома, который изменяет связывание с ДНК. Ацетилирование нейтрализует положительный заряд на гистонах, уменьшая сродство связывания отрицательно заряженной ДНК.[10] Это, в свою очередь, снижает стерические препятствия ДНК и увеличивает взаимодействие факторов транскрипции и других белков. Три ключевые функции KAT5 - это его способность регулировать транскрипция, Ремонт ДНК, и апоптоз.

Транскрипция

Факторы транскрипции такие как E2F белки и c-Myc может регулировать экспрессию белков, особенно тех, которые участвуют в клеточном цикле.[11][12] KAT5 ацетилирует гистоны генов этих факторов транскрипции, которые способствуют их активности.

Ремонт ДНК

KAT5 - важный фермент для восстановления ДНК и восстановления нормального функционирования клеток посредством регуляции протеинкиназа мутантной телеангиэктазии (ATM).[13] Протеинкиназа ATM фосфорилаты и поэтому активирует белки, участвующие в репарации ДНК. Однако, чтобы быть функциональной, протеинкиназа ATM должна быть ацетилирована белком KAT5. Отсутствие KAT5 подавляет активность протеинкиназы ATM и снижает способность клетки корректировать свою ДНК.

KAT5 также работает позже в процессе репарации ДНК, поскольку он служит кофактором для TRRAP.[14] TRRAP усиливает ремоделирование ДНК путем связывания с хроматин близкие к разорванным двухцепочечным последовательностям ДНК. KAT5 способствует этому признанию.

Апоптоз

P53 хорошо известен тем, что вызывает апоптоз после повреждения ДНК. Ацетилирование р53 с помощью KAT5 вызывает гибель этой клетки.[11] Таким образом, отсутствие KAT5 позволяет клеткам с поврежденной ДНК избежать апоптоза и продолжить деление.

Регулирование

Каталитическая активность KAT5 регулируется фосфорилированием его гистонов во время G2 / M фаза клеточного цикла.[15] Фосфорилирование KAT5 серины 86 и 90 снижает его активность. Следовательно, раковые клетки с неконтролируемым ростом и неправильными контрольными точками G2 / M лишены регуляции KAT5 посредством циклинзависимая киназа (CDK) фосфорилирование.

Клиническая значимость

KAT5 имеет множество клинически значимых значений, которые делают его полезной мишенью для диагностических или терапевтических подходов. В частности, KAT5 помогает регулировать рак, ВИЧ и нейродегенеративные заболевания.[7]

Рак

Как упоминалось выше, KAT5 помогает восстанавливать ДНК и активировать супрессоры опухоли, такие как p53. Поэтому многие раки отмечены снижением мРНК KAT5. KAT5 также связан с метастазированием и злокачественными новообразованиями.[16]

  • Рак толстой кишки[17]
  • Рак легких[11]
  • Рак молочной железы[18]
  • Панкреатический[18]
  • Рак желудка[19]
  • Метастатическая меланома[16]

Исследования также показали, что KAT5 увеличивает способность химиотерапии останавливать рост опухоли, демонстрируя его потенциал для использования в комбинированной терапии.[18]

Однако KAT5 не всегда помогает против рака. Он может повысить активность белков в отношении вирусов, вызывающих рак, таких как лимфотропный вирус типа 1 человеческих Т-клеток (HTLV), что может привести к лейкемии и лимфоме.[20] Кроме того, KAT5 реагирует с вирус папилломы человека (ВПЧ), вирус, ответственный за рак шейки матки.[21]

Другие белки, которые способствует KAT5, также могут вызывать рак. Например, чрезмерно выраженный E2F1, фактор транскрипции, вовлечен в прогрессирование меланомы.[22] Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы четко выяснить общую роль KAT5 в развитии рака.

ВИЧ

KAT5 связывается с ВИЧ-1 Tat трансактиватор и способствует репликации ВИЧ.[23]

Старение и нейродегенерация

TIP60 регулирует различные клеточные пути, включая аутофагию, восстановление ДНК, выживание нейронов, обучение / память, режимы сна / бодрствования и обмен белков, которые способствуют клеточному гомеостазу и здоровью организма, чтобы противодействовать старению и нейродегенерации.[24]

Взаимодействия

HTATIP был показан взаимодействовать с участием:

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000172977 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024926 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Камине Дж., Элангован Б., Субраманиан Т., Коулман Д., Чиннадурай Дж. (Февраль 1996 г.). «Идентификация клеточного белка, который специфически взаимодействует с основным цистеиновым участком трансактиватора ВИЧ-1 Tat». Вирусология. 216 (2): 357–66. Дои:10.1006 / viro.1996.0071. PMID 8607265.
  6. ^ а б «Ген Entrez: HTATIP HIV-1 Tat взаимодействующий белок, 60 кДа».
  7. ^ а б Маттера, L (2011). «HTATIP (белок, взаимодействующий с Tat ВИЧ-1, 60 кДа)». Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии (3). Дои:10.4267/2042/38522. HDL:2042/38522.
  8. ^ Kim MY, Ann EJ, Kim JY, Mo JS, Park JH, Kim SY, Seo MS, Park HS (сентябрь 2007 г.). «Гистонацетилтрансфераза Tip60 действует как негативный регулятор передачи сигналов Notch1 посредством ацетилирования». Молекулярная и клеточная биология. 27 (18): 6506–19. Дои:10.1128 / MCB.01515-06. ЧВК 2099611. PMID 17636029.
  9. ^ Кунин Э.В., Чжоу С., Луччеси Дж.С. (ноябрь 1995 г.). «Хромо-суперсемейство: новые члены, дупликация хромодомена и возможная роль в доставке регуляторов транскрипции в хроматин». Исследования нуклеиновых кислот. 23 (21): 4229–33. Дои:10.1093 / nar / 23.21.4229. ЧВК 307373. PMID 7501439.
  10. ^ Ли, Фрэнк. «Транскрипция генов: ацетилирование гистонов, метилирование ДНК и эпигенетика». Интернет-книга по молекулярной биологии. Издание веб-книг.
  11. ^ а б c Ван ден Брок А., Ниссу Д., Брамбилла Е., Эймин Б., Газцери С. (февраль 2012 г.). «Активация сети Tip60 / E2F1 / ERCC1 в клетках аденокарциномы легких человека, подвергшихся воздействию цисплатина». Канцерогенез. 33 (2): 320–5. Дои:10.1093 / carcin / bgr292. PMID 22159227.
  12. ^ Патель Дж. Х., Дю Й., Ард П. Г., Филлипс К., Карелла Б., Чен С. Дж., Раковски К., Чаттерджи С., Либерман П. М., Лейн В. С., Блобель Г. А., МакМахон С. Б. (декабрь 2004 г.). «Онкобелок c-MYC является субстратом ацетилтрансфераз hGCN5 / PCAF и TIP60». Молекулярная и клеточная биология. 24 (24): 10826–34. Дои:10.1128 / MCB.24.24.10826-10834.2004. ЧВК 533976. PMID 15572685.
  13. ^ Sun Y, Jiang X, Chen S, Fernandes N, Price BD (сентябрь 2005 г.). «Роль гистонацетилтрансферазы Tip60 в ацетилировании и активации ATM». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (37): 13182–7. Bibcode:2005ПНАС..10213182С. Дои:10.1073 / pnas.0504211102. ЧВК 1197271. PMID 16141325.
  14. ^ Мурр Р., Лоизоу Джи, Ян Ю.Г., Куенин С., Ли Х., Ван З.К., Герцег З. (январь 2006 г.). «Ацетилирование гистонов с помощью Trrap-Tip60 модулирует загрузку репарационных белков и репарацию двухцепочечных разрывов ДНК». Природа клеточной биологии. 8 (1): 91–9. Дои:10.1038 / ncb1343. PMID 16341205. S2CID 25051471.
  15. ^ Lemercier C, Legube G, Caron C, Louwagie M, Garin J, Trouche D, Khochbin S (февраль 2003 г.). «Активность ацетилтрансферазы Tip60 контролируется фосфорилированием». Журнал биологической химии. 278 (7): 4713–8. Дои:10.1074 / jbc.M211811200. PMID 12468530. S2CID 8276821.
  16. ^ а б Чен Дж, Ченг Й, Тан Й, Мартинка М., Ли Джи (ноябрь 2012 г.). «Роль Tip60 в миграции клеток меланомы человека, метастазировании и выживаемости пациентов». Журнал следственной дерматологии. 132 (11): 2632–41. Дои:10.1038 / jid.2012.193. PMID 22673729.
  17. ^ Chevillard-Briet M, Quaranta M, Grézy A, Mattera L, Courilleau C, Philippe M, Mercier P, Corpet D, Lough J, Ueda T, Fukunaga R, Trouche D, Escaffit F (апрель 2014 г.). «Взаимодействие между ферментами, модифицирующими хроматин, контролирует прогрессирование рака толстой кишки посредством передачи сигналов Wnt». Молекулярная генетика человека. 23 (8): 2120–31. Дои:10.1093 / hmg / ddt604. PMID 24287617.
  18. ^ а б c Равичандран П., Гинзбург Д. (апрель 2015 г.). «Сверхэкспрессия Tip60 усугубляет химиотерапевтическое лекарственное лечение в клеточных линиях рака груди, поджелудочной железы и легких». Журнал FASEB. 29: Приложение 725.21. Дои:10.1096 / fasebj.29.1_supplement.725.21 (неактивно 11.10.2020).CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на октябрь 2020 г. (ссылка на сайт)
  19. ^ Сакураба К., Йокомидзо К., Сирахата А., Гото Т., Сайто М., Ишибаши К., Кигава Г., Немото Н., Хиби К. (январь 2011 г.). «TIP60 как потенциальный маркер злокачественности рака желудка». Противораковые исследования. 31 (1): 77–9. PMID 21273583.
  20. ^ Awasthi S, Sharma A, Wong K, Zhang J, Matlock EF, Rogers L, Motloch P, Takemoto S, Taguchi H, Cole MD, Lüscher B, Dittrich O, Tagami H, Nakatani Y, McGee M, Girard AM, Gaughan L , Робсон К.Н., Моннат Р.Дж., Харрод Р. (июль 2005 г.). «Усилитель Т-клеточного лимфотропного вируса типа 1 трансформирующего потенциала Myc стабилизирует транскрипционные взаимодействия Myc-TIP60». Молекулярная и клеточная биология. 25 (14): 6178–98. Дои:10.1128 / MCB.25.14.6178-6198.2005. ЧВК 1168837. PMID 15988028.
  21. ^ Хонг С., Датта А., Лайминс Л.А. (апрель 2015 г.). «Ацетилтрансфераза Tip60 является важным регулятором дифференцировочно-зависимой амплификации вирусов папилломы человека». Журнал вирусологии. 89 (8): 4668–75. Дои:10.1128 / JVI.03455-14. ЧВК 4442364. PMID 25673709.
  22. ^ Алла В., Энгельманн Д., Ниемец А., Панке Дж., Шмидт А., Кунц М., Эммрих С., Стедер М., Кочан Д., Пютцер Б.М. (январь 2010 г.). «E2F1 в прогрессировании и метастазировании меланомы». Журнал Национального института рака. 102 (2): 127–33. Дои:10.1093 / jnci / djp458. PMID 20026813.
  23. ^ Камине Дж., Элангован Б., Субраманиан Т., Коулман Д., Чиннадурай Дж. (Февраль 1996 г.). «Идентификация клеточного белка, который специфически взаимодействует с основным цистеиновым участком трансактиватора ВИЧ-1 Tat». Вирусология. 216 (2): 357–66. Дои:10.1006 / viro.1996.0071. PMID 8607265.
  24. ^ Ли, Чжицюань; Расмуссен, Лене Джуэль (19.10.2020). «TIP60 при старении и нейродегенерации». Обзоры исследований старения: 101195. Дои:10.1016 / j.arr.2020.101195. ISSN 1568-1637.
  25. ^ Гоган Л., Логан И.Р., Кук С., Нил Д.Е., Робсон С.Н. (июль 2002 г.). «Tip60 и гистондеацетилаза 1 регулируют активность рецептора андрогенов посредством изменения статуса ацетилирования рецептора». Журнал биологической химии. 277 (29): 25904–13. Дои:10.1074 / jbc.M203423200. PMID 11994312. S2CID 9930504.
  26. ^ Дехенд Р., Хирано Ф., Леманн К., Хейсмайер В., Ансио С., Вульчин Ф. Г., Шайдерайт С., Лойц А. (июнь 1999 г.). «Онкобелок Bcl-3 действует как связующий фактор между NF-kappaB / Rel и ядерными ко-регуляторами». Онкоген. 18 (22): 3316–23. Дои:10.1038 / sj.onc.1202717. PMID 10362352. S2CID 2356435.
  27. ^ Гавараварапу С., Камине Дж. (Март 2000 г.). «Tip60 ингибирует активацию белка CREB протеинкиназой А». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 269 (3): 758–66. Дои:10.1006 / bbrc.2000.2358. PMID 10720489.
  28. ^ Nordentoft I, Jørgensen P (август 2003 г.). «Транс-действующий регуляторный белок ацетилтрансферазы 60 кДа белка, взаимодействующего с ВИЧ типа 1 (Tip60), взаимодействует с транслокационным геном трансформирующего лейкоза E26 (TEL) и функционирует как транскрипционный ко-репрессор». Биохимический журнал. 374 (Пт 1): 165–73. Дои:10.1042 / BJ20030087. ЧВК 1223570. PMID 12737628.
  29. ^ Ли Х.Дж., Чун М., Кандрор К.В. (май 2001 г.). «Tip60 и HDAC7 взаимодействуют с рецептором эндотелина а и могут участвовать в передаче сигналов ниже по течению». Журнал биологической химии. 276 (20): 16597–600. Дои:10.1074 / jbc.C000909200. PMID 11262386. S2CID 38498534.
  30. ^ Хейна Дж., Холторф М., Хайнс Дж., Мэтьюсон Л., Хемфилл А., Аль-Далими М., Олсон С.Б., Моисей Р.Э. (апрель 2008 г.). «Tip60 необходим для репарации межцепочечных поперечных связей ДНК в пути анемии Фанкони». Журнал биологической химии. 283 (15): 9844–51. Дои:10.1074 / jbc.M709076200. ЧВК 2398728. PMID 18263878.
  31. ^ Сяо Х., Чунг Дж., Као Х.Й., Ян Ю.К. (март 2003 г.). «Tip60 - корепрессор для STAT3». Журнал биологической химии. 278 (13): 11197–204. Дои:10.1074 / jbc.M210816200. PMID 12551922. S2CID 6317335.
  32. ^ Legube G, Linares LK, Lemercier C, Scheffner M, Khochbin S, Trouche D (апрель 2002 г.). «Tip60 нацелен на опосредованную протеасомами деградацию под действием Mdm2 и накапливается после УФ-облучения». Журнал EMBO. 21 (7): 1704–12. Дои:10.1093 / emboj / 21.7.1704. ЧВК 125958. PMID 11927554.
  33. ^ Франк С.Р., Паризи Т., Тауберт С., Фернандес П., Фукс М., Чан Х.М., Ливингстон Д.М., Амати Б. (июнь 2003 г.). «MYC рекрутирует комплекс гистонацетилтрансферазы TIP60 в хроматин». Отчеты EMBO. 4 (6): 575–80. Дои:10.1038 / sj.embor.embor861. ЧВК 1319201. PMID 12776177.
  34. ^ Sheridan AM, Force T, Yoon HJ, O'Leary E, Choukroun G, Taheri MR, Bonventre JV (июль 2001 г.). «PLIP, новый вариант сплайсинга Tip60, взаимодействует с цитозольной фосфолипазой A группы IV (2), индуцирует апоптоз и усиливает выработку простагландинов». Молекулярная и клеточная биология. 21 (14): 4470–81. Дои:10.1128 / MCB.21.14.4470-4481.2001. ЧВК 87107. PMID 11416127.
  35. ^ Бакши К., Ранджита Б., Дубей С. и др. Новый комплекс белка HAT TIP60 и ядерного рецептора PXR способствует миграции и адгезии клеток. Научный журнал 7, 3635 (2017). https://doi.org/10.1038/s41598-017-03783-w

дальнейшее чтение

внешние ссылки

  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt: Q92993 (Гистонацетилтрансфераза KAT5) на PDBe-KB.