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Epibatidine
Epibatidin
Strukturformel und Molekülmodell
Strukturformel von ( )-Epibatidin
Allgemeines
MolekularformelC11huh13ClN2
IUPAC-Name(1R,2R,4so)-6-(6-Chlor-3-pyridyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan
Molmasse208,687 G/Maulwurf
LÄCHELN
C1CC2C(CC1N2)C3=CN=C(C=C3)Cl
CAS-Nummer140111-52-0
PubChem105084
Warnungen und Sicherheitsvorkehrungen
Giftig
Achtung
H-SätzeH300 - H310
EUH-SätzeNein
P-SätzeP264-P280-P302 P350 - P310
Physikalische Eigenschaften
Schmelzpunkt59-66 °C
Löslichkeit im Wasser5 g/l
Gut löslich inWasser, Ethanol, DMSO
Wenn nicht anders angegeben normale Bedingungen gebraucht (298.15k oder 25 °C, 1 Bar).
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Epibatidin ist ein Alkaloid was in der vorkommt Haut von a neotropisch giftig Giftpfeilfrosch, Epipedobates tricolor.[1] Diese Froschart kommt vor in Ecuador. Es ist ein starkes Schmerzmittel, etwa zwei- bis vierhundertmal stärker als Morphium. Der Frosch synthetisiert die Toxin sich schützen vor Raubtiere.

Geschichte

In dem 1976 entdeckte Dr. John Daly von der Nationales Gesundheitsinstitut im Bethesda (Vereinigte Staaten) ein Alkaloid die auf der Haut eines Frosches in erschien Südamerika. Schnell stellte sich heraus, dass die Substanz eine starke anästhetische und schmerzstillende Wirkung hatte. Aus der Haut des Frosches konnte die Substanz jedoch nicht in ausreichender Menge isoliert werden. Daher war es notwendig, chemisch synthetisieren in einem Labor. Da die Struktur aber zu diesem Zeitpunkt noch nicht aufgeklärt werden konnte, war dies erst möglich die 90er. Verwenden von NMR und andere Strukturanalysemethoden wurde die Struktur des Unbekannten Alkaloid geklärt. Erst dann wurde das Alkaloid Epibatidin von Dr. täglich.

Synthese

Nachdem die genaue Struktur von Epibatidin aufgeklärt war, wurde es möglich, die Substanz im Labor chemisch zu synthetisieren. Da angenommen wurde, dass Epibatidin ein potenziell sehr gutes Analgetikum ist, wurde viel an seiner Synthese geforscht. Dies führte zu 2001 bis zu 50 verschiedene Synthesewege für Epibatidin, von denen der bekannteste der von Elias James Corey ist. Dies beginnt mit 6-Chlorpyridin-3-carboxaldehyd. Nach neun Schritten wird Epibatidin schließlich als Rennkamerad. Die Isomeren lassen sich leicht trennen mit HPLC. Der Vorteil dieser Synthese besteht darin, dass die Zwischenschritte einen hohen Effizienz so dass auch die Gesamtrendite sehr hoch ist, oft über 40%.

Es ist noch nicht bekannt, wie der Frosch an Epibatidin kam. Vermutlich synthetisiert der Frosch kein Epibatidin selbst, sondern erhält Epibatidin oder a Vorläufer davon durch Nahrung. Weil Epibatidin dem Pflanzenalkaloid sehr ähnlich ist Nikotin es ist offensichtlich, dass der Frosch Epibatidin oder eine Vorstufe durch den Verzehr bestimmter Pflanzen aufnimmt.

Wirkmechanismus

Epibatidin hat eine doppelte Wirkung: Es bindet an nikotinerge Acetylcholinrezeptoren (nAChRs) und muskarinische Acetylcholinrezeptoren (mAChRs).

Nikotin-Acetylcholin-Rezeptoren bestehen aus verschiedenen Teilen: sogenannten α-, β-, γ-, δ- und ε-Untereinheiten. Die nAChRs sind normalerweise Pentameren, und die Affinität für Liganden kann sich zwischen verschiedenen Builds unterscheiden. nAChRs vermitteln die Neurotransmission auf der postsynaptischen Membran im zentral und Parasympathisches Nervensystem. Wenn spezifisch Neurotransmitter an diesen Rezeptor binden, öffnet er sich als Ionenkanal, wodurch sich positiv geladene Ionen durch die Membran bewegen können. Dies bewirkt Depolarisation des Zellmembran. Dies erleichtert die postsynaptische Aktionspotential. nAChRs werden von Neurotransmittern versorgt. Der körpereigene Neurotransmitter, der diesen Kanal steuert, ist Acetylcholin. Andere Liganden wie Nikotin und Epibatidin, können ebenfalls an den Rezeptor binden. Epibatidin hat eine sehr hohe Affinität zu nAChRs.

Bis zu einer Konzentration von etwa 10 M bindet Epibatidin nur an nAChRs und nicht an andere Rezeptoren. Oberhalb dieser Konzentration bindet es auch an mAChRs.

mAChRs sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Es gibt fünf Untertypen: M1 bis M5. M1, M3 und M5 sind an ein Gq-Protein gebunden. Dieses Protein aktiviert Phospholipase C. Diese Enzymkatalysiert wiederum die Reaktion von Phosphatidylinositol-4,5-biphosphat (PIP2) zu Diacylglycerin (DAG) und Inositol-1,4,5-triphosphat (IP3). IP3 kann dann verschiedene Effektoren aktivieren, wie den (Sarco) endoplasmatisches RetikulumCalcium-ATPase (SERCA). Dies hat einen Anstieg in Kalziumkonzentration als Ergebnis.

M2 und M4 sind an ein Gi-Protein gebunden. Dieses Protein hemmt die Wirkung von Adenylylcyclase (AC). AC ist ein Enzym, das ATP in . umwandelt Lager. cAMP ist ein Botenstoff, der die Aktivität von steuert Proteinkinasen beeinflusst. Die weiteren Effekte hängen vom Zelltyp ab.

Die Wirkung von Epibatidin auf diese beiden Rezeptortypen besteht darin, dass motorische Nerven keine Impulse mehr übertragen können und Lähmung folgt.[2][3][4]

Toxizität

Epibatidin hat eine LD50-Wert von 1,46 bis 13,98 µg/kg.[5] Dieser Wert liegt nahe bei Dioxin. Epibatidin verursacht a hoher Blutdruck, Atemlähmung und Schlaganfälle. Epibatidin hat in einer sehr geringen Dosis eine schmerzstillende Wirkung, bei einer etwas höheren Dosis ist es jedoch bereits tödlich.[6] Dies gibt ihm ein sehr enges therapeutisches Fenster.

Pharmazeutische Anwendungen

Schon bald nach der Isolierung von Epibatidin aus der Froschhaut zeigte sich eine schmerzstillende Wirkung, die für Pharmaunternehmen sehr interessant war. Nach einigen Studien wurde festgestellt, dass Epibatidin viele potenzielle Vorteile gegenüber bereits bekannten Schmerzmitteln wie Morphin hat. Der Hauptvorteil von Epibatidin besteht darin, dass sein Wirkmechanismus nicht-opioide ist. Das geht aus einer Studie von Daly hervor. Er entdeckte, dass die analgetische Wirkung von Epibatidin nicht durch Naloxon. Naloxon ist ein Opioid-Rezeptor-Antagonist, der die Wirkung von Opioiden wie Morphin und hemmt Heroin unterdrückt. Der Hauptvorteil von Epibatidin gegenüber Opioiden besteht darin, dass Epibatidin nicht süchtig machend und es gibt keine Gewöhnung. Bei Gewöhnung werden immer größere Dosen benötigt, um das gleiche Ergebnis zu erzielen. Diese Gewöhnung in Kombination mit den Suchtsymptomen kann sehr schwerwiegende gesundheitliche Folgen haben. Epibatidin wäre daher in dieser Hinsicht ein besseres Schmerzmittel.

Die Chance, dass Epibatidin tatsächlich jemals als Schmerzmittel auf den Markt kommt, ist aufgrund der hohen Toxizität gering. Pharmaunternehmen versuchen nun, Epibatidin-Derivate zu synthetisieren, die zwar schmerzstillend, aber nicht extrem toxisch wirken.

Externe Links